In this study we evaluated the current profile of manufacturers of officinal medicines and phytotherapeutics in relation to

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Reproducibility of the tablet manufacturing process and control of its pharmaceutics properties depends on the optimization of formulation aspects and process parameters. Computer simulation such as Design of Experiments (DOE) can be used to scale up the production of this formulation, in particular for obtaining sustained-release tablets. Bromopride formulations are marketed in the form of extended-release pellets, which makes the product more expensive and difficult to manufacture. The aim of this study was to formulate new bromopride sustained release formulations as tablets, and to develop mathematical models to standardize the scale up of this formulation, controlling weight and hardness of the tablets during manufacture according to the USP 34 th edition. DOE studies were conducted using Minitab ™ software. Different excipient combinations were evaluated in order to produce bromopride sustained-release matrix tablets. In the scale-up study, data were collected and variations in tableting machine parameters were measured. Data were processed by Minitab ™ software, generating mathematical equations used for prediction of powder compaction behavior, according to the settings of the tableting machine suitable for scale-up purposes. Bromopride matrix tablets with appropriate characteristics for sustained release were developed. The scale-up of the formulation with the most suitable sustained release profile was established by using mathematical models, indicating that the formulation can be a substitute for the pellets currently marketed.Uniterms: Bromopride/extended-release tablets/preparation. Design of experiments. Extended-release tablets/scale up obtention. Direct compression. Tablets/kinetics release.A reprodutibilidade do processo de fabricação de comprimidos e o controle das suas propriedades farmacotécnicas depende da otimização dos aspectos de formulação e dos parâmetros de processo. O planejamento de experimentos como o Desenho de Experimentos (DOE) pode ser utilizado para acelerar a produção desta formulação, em particular, para a obtenção de comprimidos de liberação prolongada. Formulações de bromoprida são comercializadas sob a forma de péletes de liberação prolongada, o que torna o produto caro e de difícil fabricação. O objetivo deste estudo foi preparar novas formulações de bromoprida de liberação prolongada na forma de comprimidos e desenvolver modelos matemáticos visando ao escalonamento destas formulações, controlando o peso e a dureza dos comprimidos durante a fabricação, de acordo com a 34ª Edição da USP. Estudos de DOE foram realizados utilizando o software Minitab™. Diferentes combinações de excipientes foram avaliadas visando à obtenção dos comprimidos de liberação prolongada de bromoprida. No estudo de scale-up, coletaram-se e mediu-se a influência das variações nos parâmetros da máquina de compressão. Processaram-se os dados obtidos pelo software Minitab ™, gerando equações matemáticas aptas para a previsão do comportamento de compactação do pó em escala industrial. Os comprimidos obt...

Recebido em 15/12/08; aceito em 14/10/09; publicado na web em 25/3/10 MANAGEMENT OF INCREMENTAL INNOVATIONS, THE CASE OMEPRAZOLE. Our report shows the strategies adopted by pharmaceutical industry in the development of incremental innovations, through the development carried out after the launch of omeprazole. Some improvements are really necessary and others are used only as a market strategy and evergreening.Keywords: incremetal innovation; omeprazole; patent. INTRODUÇÃOA essência do sistema patentário é estimular a inventividade, encorajar o progresso técnico e possibilitar a disseminação das inovações, justificando, desta forma, a restrição ao livre acesso às tecnologias patenteadas (monopólio temporário) como forma de retribuição financeira ao investimento necessário para o seu desenvolvimento e como fomento às novas invenções.1 O incentivo ao desenvolvimento de diversas novas tecnologias está vinculado à obtenção do direito de exclusividade em sua comercialização.2,3 Na área farmacêutica o sistema permite diversos tipos de proteção, podendo uma mesma molécula obter outras proteções por patentes através de melhorias desenvolvidas por pesquisas posteriores -"inovações incrementais". 4A possibilidade de inovar partindo de um produto já conhecido é frequentemente explorada pela indústria farmacêutica.5 Tais inovações, também denominadas "inovações sequenciais", não representam um salto tecnológico muito grande, e demandam um nível de investimento muito menor que as inovações chamadas de "radicais". Entretanto, desempenham papel importante, servindo para equilibrar o mercado, uma vez que permitem o surgimento da concorrência antes do término de vigência da patente, fornecendo, por exemplo, opções de escolha entre fármacos estruturalmente similares me too ou me better.4 Também podem promover maior comodidade ao tratamento através de novas formas farmacêuticas ou promover melhorias farmacotécnicas com alteração da estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade, como no caso do desenvolvimento de sais, hidratos, cocristais e suas diferentes formas polimórficas. 6 Outro ponto importante é a melhoria do perfil de segurança que pode ser obtida através de processos de síntese estereosseletiva ou de técnicas de purificação que permitam o uso na fabricação do medicamento da forma ativa enantiomericamente pura (eutômero), 7 com a diminuição dos efeitos adversos provocados pela outra forma enantiomérica (distômero).7 Melhorias no processo de obtenção da molécula também são muito comuns, uma vez que a primeira patente depositada normalmente traz as etapas de produção em pequena escala, sendo necessárias diversas adaptações para a produção em escala industrial (scale-up) e mesmo os processos já estabelecidos em escala industrial podem sofrer modificações que melhorem o seu rendimento, reduzam os custos de produção, reduzam a geração de contaminantes, entre outros problemas existentes nos primeiros processos.Apesar dos diversos benefícios que as inovações incrementais podem trazer, alguns autores têm questionado a proteção p...

The aim of this study was to evaluate two important aspects of patent applications of crystalline forms of drugs: (i) the physicochemical characterization of the crystalline forms; and (ii) the procedure for preparing crystals of the blockbuster drug clopidogrel. To this end, searches were conducted using online patent databases. The results showed that: (i) the majority of patent applications for clopidogrel crystalline forms failed to comply with proposed Brazilian Patent Office guidelines. This was primarily due to insufficient number of analytical techniques evaluating the crystalline phase. In addition, some patent applications lacked assessment of chemical/crystallography purity; (ii) use of more than two analytical techniques is important; and (iii) the crystallization procedure for clopidogrel bisulfate form II were irreproducible based on the procedure given in the patent application.Uniterms: Clopidogrel/crystalline forms/physicochemical characterization. Clopidogrel/crystalline forms/patents. Polymorphism.Este trabalho tem como objetivo avaliar dois aspectos importantes em um pedido de patente de formas cristalinas de fármacos: (i) caracterização físico-química das formas cristalinas e (ii)o procedimento de preparo da forma II do fármaco clopidogrel, um blockbuster de vendas. Realizaram-se buscas em bancos de dados patentários on line. Os resultados mostraram que (i) a maioria dos pedidos de patente de formas cristalinas do clopidogrel não se adequam com proposta do INPI devido ao número insuficiente de técnicas analíticas utilizadas na caracterização da fase cristalina. Ainda, em alguns pedidos de patente não há a presença da avaliação da pureza química/cristalográfica; (ii) a importância de se utilizar mais de duas técnicas de avaliação e (iii) que não foi possível a reprodução da cristalização com o procedimento apresentado no pedido de patente.Unitermos: Clopidogrel/forma cristalina/caracterização físico-química. Clopidogrel/forma cristalina/ patentes. Polimorfismo.

In the present study, we evaluated 457 patent applications filed for crystalline forms of nonprotein drugs during the period 1995-2005 in Brazil. Online searches were conducted using the Instituto Nacional da Propriedade Industrial patent database and the Derwent Innovations Index(®). It was found that no patent applications in this area were filed by Brazilian applicants. It was also noted that only 61% of patent applications included the characterization of three or more crystalline phase techniques. In most applications, no determination of purity was provided for chemical and/or crystalline phases. In a subset of patent applications, those for blockbuster drugs, we found that approximately 90% did not meet Instituto Nacional da Propriedade Industrial acceptance criteria nor the criteria developed in this study. These results reveal that appropriate and thorough characterization of the crystalline forms of drugs is, indeed, lacking in patent applications.