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SUMMARY Hotspot mutations in splicing factor genes have been recently reported at high frequency in hematological malignancies, suggesting the importance of RNA splicing in cancer. We analyzed whole-exome sequencing data across 33 tumor types in The Cancer Genome Atlas (TCGA), and we identified 119 splicing factor genes with significant non-silent mutation patterns, including mutation over-representation, recurrent loss of function (tumor suppressor-like), or hotspot mutation profile (oncogene-like). Furthermore, RNA sequencing analysis revealed altered splicing events associated with selected splicing factor mutations. In addition, we were able to identify common gene pathway profiles associated with the presence of these mutations. Our analysis suggests that somatic alteration of genes involved in the RNA-splicing process is common in cancer and may represent an underappreciated hallmark of tumorigenesis.

SUMMARYFor the past decade, cancer genomic studies have focused on mutations leading to splice-site disruption, overlooking those having splice-creating potential. Here, we applied a bioinformatic tool, MiSplice, for the large-scale discovery of splice-site-creating mutations (SCMs) across 8,656 TCGA tumors. We report 1,964 originally mis-annotated mutations having clear evidence of creating alternative splice junctions. TP53 and GATA3 have 26 and 18 SCMs, respectively, and ATRX has 5 from lower-grade gliomas. Mutations in 11 genes, including PARP1, BRCA1, and BAP1, were experimentally validated for splice-site-creating function. Notably, we found that neoantigens induced by SCMs are likely several folds more immunogenic compared to missense mutations, exemplified by the recurrent GATA3 SCM. Further, high expression of PD-1 and PD-L1 was observed in tumors with SCMs, suggesting candidates for immune blockade therapy. Our work highlights the importance of integrating DNA and RNA data for understanding the functional and the clinical implications of mutations in human diseases.

RESUMO-As experiências inovadoras, direcionadas para as especificidades da atenção integral, da formação e da capacitação profissional na área das urgências, no Brasil, são recentes e vêm sofrendo influências dos modelos franco-germânico e anglo-americano. A incorporação do Sistema de Atendimento Móvel de Urgência (SAMU) e da Regulação Médica(RM) à rede assistencial, no País, iniciou-se a partir da cooperação franco-brasileira, em 1995. Em nosso meio, o SAMU foi implantado em 1996 e a RM de toda a demanda de urgência para os hospitais, no ano de 2000. A atenção inicial às urgências, no Brasil, tal como no modelo franco-germânico é multidisciplinar, mas a sistematização do conhecimento e a das práticas assistenciais das equipes de saúde para o suporte avançado à vida têm sido influenciadas pelos programas anglo-americanos, tais como o Advanced Cardiac Life Support, o Advanced Trauma Life Support, o Pediatric Advanced Life Support e o Basic Life Support, dentre outros. Essas estratégias, adaptadas à realidade brasileira, têm contribuído para a transformação do velho modelo de organização da atenção às urgências, bem como proporcionado revisões dos conteúdos curriculares e da organização acadêmica. Os problemas da atenção às urgências, nos grandes centros urbanos, e algumas experiências com êxito, no âmbito do Sistema Único de Saúde(SUS), subsidiaram a formulação da Politicas Nacional de Atenção às Urgências (PNAU) e de Humanização (PNH) do Ministério da Saúde. Ao Ministério da Educação, aos Centros Formadores, aos Conselhos de Classe e às Agências de Fomento à Pesquisa cabem, em sintonia com o SUS, a formulação dos padrões para a formação, o exercício profissional e a investigação na atenção às urgências. A Unidade de Emergência do HCFMRP-USP (UE-HC), nos últimos anos, aplicando conceitos contemplados pela PNAU e pela PNH, participou da configuração de uma rede assistencial regional, hierarquizada de atenção às urgências, regulada e humanizada por meio da implantação da RM e do SAMU. Os serviços clínicos da UE-HC, vinculados aos Departamentos de Aplicação da FMRP-USP e apoiados pelo Centro de Estudos de Emergências ajudaram a redefinir a missão assistencial e educacional da unidade. A superlotação foi equacionada com a redução significativa do número de consultas e da taxa de ocupação, e, como era esperado, houve aumento da média de permanência, da complexidade dos casos atendidos e do custo médio das internações.Assim, a UE-HC tem se transformado num centro de referência para a assistência de elevada complexidade, assim como para a formação e capacitação de profissionais que lidam com as urgências. Neste cenário, estão surgindo as possibilidades para a reflexão crítica das práticas já instituídas, a sistematização das práticas e do conhecimento, a preparação para a produção de novos saberes e as bases para a criação de um departamento acadêmico e da especialidade de Urgências Médicas UNITERMOS-Emergência. Urgência. SAMU. Regulação Médica. Educação Médica. SUS (BR).

The cure fraction models are usually used to model lifetime time data with long-term survivors. In the present article, we introduce a Bayesian analysis of the four-parameter generalized modified Weibull (GMW) distribution in presence of cure fraction, censored data and covariates. In order to include the proportion of "cured" patients, mixture and non-mixture formulation models are considered. To demonstrate the ability of using this model in the analysis of real data, we consider an application to data from patients with gastric adenocarcinoma. Inferences are obtained by using MCMC (Markov Chain Monte Carlo) methods.

RESUMO: A remoção cirúrgica da vesícula biliar é uma operação realizada há mais de um século e nos últimos 25 anos foi objeto de inovação nos seus fundamentos técnicos, especialmente, em relação ao acesso e a exploração da via biliar principal. As indicações mais freqüentes de colecistectomia são a litíase biliar e suas complicações (colecistite aguda, coledocolitíase, colangite , pancreatite aguda biliar) e o câncer da vesícula biliar. Inicialmente, as colecistectomias para tratamento da litíase biliar eram realizadas por meio de laparotomia. No fim do século vinte, a colecistectomia passou a ser feita por meio de acessos menores como a minilaparotomia e em seguida pela videolaparoscopia, que é o acesso considerado como padrão na atualidade. Mais recentemente, a colecistectomia tem sido realizada, em caráter experimental ou excepcional, por meio do acesso transgástrico e transvaginal. Os benefícios do acesso videolaparoscópico são incontestáveis, mas o emprego desse acesso requer cautela e capacitação para minimizar a incidência de lesões traumáticas da via biliar e de outras estruturas.

BackgroundThere is no consensus about the prognostic role of HER2 expression and that of other members of the EGFR family in gastric cancer patients. The aim of this study was to evaluate the prognostic value of the EGFR family in gastric cancer.MethodsThis retrospective study included 201 patients with gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma stages 0–IV (AJCC 6th edition) who underwent primary tumor resection. Tissues from primary tumors were analyzed by tissue microarray technology and immunohistochemistry. Correlations between receptor expression and clinicopathological characteristics were performed according to the chi-square test. Survival analysis was calculated according to the Weibull model with a mixture model incorporating long-term survivors. Multivariate analysis of prognostic factors was performed by a regression model incorporating long-term survivors with the Weibull distribution.ResultsMembrane expression of HER1, HER2, and HER4 were 9, 17, and 15 %, respectively. No membrane expression of HER3 was observed. Cytoplasmic expression of HER1, HER3, and HER4 were 45, 62, and 24 %, respectively. HER2 and HER3 expression were correlated (p < 0.001) and associated with intestinal-type histology (p = 0.001 and p < 0.001, respectively) and advanced age (p = 0.011 and p = 0.008, respectively). According to a regression model adjusted for age, surgical radicality, surgical modality, Laurén histology, adjuvant therapy, TNM stage, and receptor expressions, only TNM stage showed prognostic influence.ConclusionsAccording to analysis by a parametric model, the EGFR family did not have prognostic influence in the gastric cancer population studied. The data presented showed a correlation between HER2 and HER3 expression, which might suggest a potential role for HER2–HER3 heterodimerization inhibitors.

onde posteriormente seria instalado o primeiro Hospital-Escola do Interior do País. Acertado o convênio, o Prof. Dr. Zeferino Vaz deu início ao plano de conclusão da maternidade com as modificações que as necessidade didáticas e assistenciais vieram a exigir. Além do Prof. Dr. Zeferino Vaz, os grandes apoiadores desse processo foram os Drs. Waldemar Barnsley Pessoa, Presidente da Fundação Sinhá Junqueira, e o Dr. Paulo Gomes Romeo, Presidente do Centro Médico local e que, mais tarde, viria a ser o primeiro Superintendente do HCFMRP-USP.