The development, progression, and recurrence of autoimmune diseases are frequently driven by a group of participatory autoantigens. We identified and characterized novel autoantigens by analyzing the autoantibody binding pattern from horses affected by spontaneous equine recurrent uveitis to the retinal proteome. Cellular retinaldehyde-binding protein (cRALBP) had not been described previously as autoantigen, but subsequent characterization in equine recurrent uveitis horses revealed B and T cell autoreactivity to this protein and established a link to epitope spreading. We further immunized healthy rats and horses with cRALBP and observed uveitis in both species with typical tissue lesions at cRALBP expression sites.
Equine recurrent uveitis (ERU) is an inflammatory eye disease with high similarity to uveitis in man. It is the only spontaneous animal model for uveitis and the most frequent eye disease in horses affecting up to 10% of the population. To further investigate the pathophysiology of ERU we now report the establishment of an inducible uveitis model in horses. An ERU‐like disease was elicited in seven out of seven horses by injection of interphotoreceptor retinoid‐binding protein (IRBP) in complete Freund's adjuvant. Control horses did not develop uveitis. The disease model is characterized by a highly reproducible disease course and recurrent episodes with an identical time course elicited in all horses by repeated IRBP injections. The histology revealed the formation of lymphoid follicle‐like structures in the eyes and an intraocular infiltration dominated by CD3+ lymphocytes, morphological patterns typical for the spontaneous disease. Antigen‐specific T cell proliferation of PBL was monitored prior to clinical uveitis and during disease episodes. An initial T cell response to IRBP‐derived peptides was followed by epitope spreading to S‐antigen‐derived peptides in response to subsequent immunizations. Thus, horse experimental uveitis represents a valuable disease model for comparative studies with the spontaneous disease and the investigation of immunomodulatory therapeutic approaches after onset of the disease.
Results suggest that persistent ocular infection with L interrogans is common in horses with recurrent uveitis. A 4-fold increase in vitreous humor versus serum antibody titers may not be a sensitive test for the diagnosis of L interrogans-induced recurrent uveitis. We hypothesize that the immune component of recurrent uveitis can be directly induced and maintained by persistent infection of the eye with L interrogans.
This study documents the examination of 17 horses (both sexes, 3-18 years old) suffering from spontaneous equine recurrent uveitis (ERU). Vitreal samples obtained by pars plana vitrectomy were examined macroscopically and ultrastructurally, and in most cases also by cultural examination, by microscopic agglutination test (MAT) and by polymerase chain reaction. In 24% (4/17) of the animals, ultrastructural examination by electron microscopy revealed intact leptospiral bacteria in the vitreous. The leptospires were detected freely in the vitreous and also incorporated by a phagocyte. They were surrounded by a rim of proteinaceous material which was reduced around a phagocytosed leptospira. Ninety-four per cent (16/17) of the vitreal samples presented significant antibody levels in the MAT, mostly against leptospiral serovar Grippotyphosa. Seventy-five per cent (9/12) of bacterial culture examinations were positive for leptospira. Polymerase chain reaction was positive in all (16/16) examinations performed. Our findings support previous reports suggesting that leptospires play an important role in the pathogenesis of ERU. Interestingly, this study found leptospires after secondary and later acute episodes. A persistent leptospiral infection is therefore suggested as the cause of ERU.
ZusammenfassungDie Literatur zur Ätiologie der equinen rezidivierenden Uveitis (ERU) erscheint seit Jahrzehnten verwirrend, da einerseits wegen nachweisbaren Autoimmunreaktionen eine "Autoimmunkrankheit" beschrieben wird, andererseits jedoch wiederholt Nachweise einer intraokularen Leptospireninfektion erfolgt sind. Die Etablierung der Vitrektomie bei an ERU erkrankten Pferden ermöglicht erstmals die routinemäßige Entnahme von Glaskörperproben aus vielen der betroffenen Augen. Diese im Rahmen der Vitrektomie gewonnen Glaskörperproben können sowohl zur Untersuchung auf zelluläre und humorale Autoimmunphänomene als auch zu mikrobiologischen Studien verwendet werden und zur Klärung der Ätiologie und Pathogenese der ERU dienen. Neben Serumproben von 724 an ERU erkrankten und von 132 augengesunden Pferden konnten von 1998 bis 2001 bei Vitrektomien von 426 eindeutig an ERU erkrankten Augen unverdünnte Glaskörperproben unter sterilen Kautelen entnommen werden. Als Kontrolle dienten 54 Glaskörperproben aus gesunden Pferdeaugen. Alle Proben (Serum und Glaskörper) wurden mittels Mikroagglutinationsreaktion (MAR) auf Antikörper gegen Leptospiren getestet. Für die Berechnung des Goldmann-Witmer-Koeffizienten (C) wurden bei 36 Glaskörper-und Serumprobenpaaren Elektrophoresen durchgeführt. Zur Anzüchtung von Leptospiren wurden 41 Glaskörperproben aus gesunden und 358 Glaskörperproben aus an ERU erkrankten Augen kultiviert. Von den Glaskörperproben aus an ERU erkrankten Augen wurden zudem 55 mittels PCR auf Leptospiren-DNA untersucht. Aus 6 vitrektomierten Augen konnten in unterschiedlichen Abständen nach der Operation erneut Proben entnommen und mittels MAR untersucht werden. Der Krankheitsverlauf von 150 der operierten Pferdeaugen wurde im Mittel bis 2,7 Jahre nach der Vitrektomie weiter verfolgt. Zwischen Höhe und Vorkommen von Antikörpertitern gegen Leptospiren im Serum von augengesunden und an ERU erkrankten Pferden bestand ein geringer, jedoch nicht signifikanter Unterschied. Die MAR konnte in 3/54 (6 %) der Glaskörperproben aus gesunden Pferdeaugen sowie in 382/426 (90 %) der Glaskörperproben aus an ERU erkrankten Augen Antikörper gegen Leptospiren nachweisen. Die Berechnung des Goldmann-Witmer-Koeffizienten konnte für 34/36 (94 %) der Probenpaare eine intraokulare Antikörperproduktion nachweisen (C > 8). In 189/358 (53 %) Glaskörperproben aus an ERU erkrankten Pferdeaugen und in keiner der 41 Glaskörperproben aus gesunden Augen konnten kulturell Leptospiren nachgewiesen werden. Die positiven Kulturergebnisse konnten sowohl aus Augen erzielt werden, die erst wenige Wochen erkrankt waren, als auch aus Augen, die schon über viele Jahre rezidivierende Entzündungen gehabt hatten. Bei 18/189 (9,5 %) der Serum-und Glaskörperprobenpaare mit positivem Kulturbefund in den Glaskörperproben konnten in den zugehörigen Serumproben keine Antikörper gegen Leptospiren mehr nachgewiesen werden. Die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) wies in 39/55 (71 %) Glaskörperproben aus an ERU erkrankten Augen Leptospiren-DNA nach. In den 6 Glaskörper...
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