Summary By means of the maximal electroshock seizure (MES) test, the subcutaneous pentylenetetrazol (PTZ) seizure threshold test, and the Rotorod minimal neurotoxicity test, the Anticonvulsant Screening Project has evaluated the activity of 1,495 experimental compounds accessioned in the first 2 years. A three‐screen protocol for appraising these compounds has proved reliable, fast, and inexpensive. Preliminary data show that 430 of these compounds have good anticonvulsant activity. Completed evaluations of 352 identified 16 that have anticonvulsant activity at doses less than 75 mg/kg and protective indices greater than 5.0. RÉSUMÉ El Proyecto de Selección de Anticonvulsivos ha valorado la actividad de 1,495 compuestos que han aparecido en los liltimos 2 anos mediante el test de electroshock maximo, el test de determinacion de umbral epileptico con la inyección subcutanea de pentilentetrazol y el test de Rotorod de minima neuro‐toxicidad. Un protocolo de tres selecciones para valorar estos compuestos ha demostrado ser fiable, rapido y económico. Los resultados preliminares muestran que 430 de estos compuestos tienen buena actividad anticonvulsiva. Evaluaciones completas de 352 productos identificaron 16 que poseen actividad antiepiléptica a dosis menores de 75 mg/kg e indice protectores mayores de 5.0. RESUMEN Le programme de dépistage des medicaments anti‐epileptiques (anticonvulsant screening project), base sur les deux tests des crises provoqudes chez l'animal par l'electrochoc et l'injection sous‐cutanee de pentylenetetrazol et sur le test Rotorod de neurotoxicity minimale, a permis d'evaluer les propriety antiépileptiques de 1,495 produits experimentes pendant les deux premieres années de son activite. Le protocole operatoire a trois niveaux ainsi utilise s'est avere sur, rapide et economique. Les donnees prdliminaires montrent que 430 de ces produits ont une bonne propridte anticonvulsive. Une Evaluation plus complete de 352 de ces produits a permis d'en identifier 16 qui presentent une propriete anticonvulsive a des doses inferieures a 75 mg/kg et qui possedent un indice de protection supdrieur a 5.0. ZUSAMMENFASSUNG Mit Hilfe des maximalen Elektroshock‐Tests, des subkutanen Pentylentetrazol‐Krampfschwellentests und des Rotorod minimalen Neurotoxizitats‐Test wurden im Antikonvulsiva‐Screening‐Projekt in den ersten 2 Jahren die Aktivitat von 1,495 eingereichten Substanzen experimentell untersucht. Ein Drei‐Raster‐Protokoll zur Einschatzung dieser Substanzen wurde als durchfilhrbar, schnell und billig befunden. Die vorlaufigen Ergebnisse zeigen, daß 430 dieser Substanzen gute antikonvulsive Wirkung haben. Die endgultige Beurteilung ergab, daß 16 von 352 Substanzen eine antikonvulsive Wirkung bei Dosen unter 75 mg/kg und einen Schutzindex tiber 5.0 besitzen.

SUMMARY The historical development of the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs was briefly reviewed. Attention was directed to the fact that such evaluation can be approached from several biological levels. The numerous methods which have been employed for the study of antiepileptic drugs were summarized and mention made of their relative value in drug evaluation. The usual method for the determination of minimal neurotoxicity was described and six of the classical assay procedures were reviewed. It was pointed out that no one laboratory test is sufficient to delineate the anticonvulsant potential of a new drug and, therefore, a battery of 4 tests (Maximal Electroshock Seizure test, a.c. Electroshock Seizure Threshold test, Hyponatremic Electroshock Seizure Threshold test, and s.c. Metrazol test) has been employed in our laboratories. It was further emphasized that valuable confirmatory data and preliminary clinical information can be obtained by pre‐clinical testing of promising drugs in psychiatric patients undergoing electroshock seizure therapy. Finally, the predictive value of the battery of four tests was considered and the need for more selective assay procedures emphasized. RÉSUMÉ Ľévolution historique des méthodes de laboratoire utilisées pour apprécier la valeur des médicaments anticonvulsifs est brièvement passée en revue. Ľattention est attirée sur le fait que cette évaluation peut être abordée à partir de plusieurs niveaux biologi‐ques. Les nombreuses méthodes utilisées pour ľ;étude des médicaments antiépilep‐tiques sont décrites en résumé avec une appréciation de leur valeur relative pour ľ;évaluation des médicaments. La méthode habituellement appliquée pour la détermination de la neurotoxicité minimum ainsi que six des méthodes classiques ďessai sont passées en revue. II est souligné qu'aucun test de laboratoire n'est suffisant à lui seul pour apprécier le pouvoir anticonvulsif ďun médicament; aussi utilisons‐nous, dans nos laboratoires, une batterie de quatre tests (test de la convulsion maximum par électrochoc, test du seuil de convulsion par électrochoc en courant alter‐natif, test du seuil de convulsion par électrochoc sous hyponatrémie et test du métrazol en injection sous‐cutanée). Ľ;accent est, en outre, mis sur le fait que des données de confirmation importantes et des informations cliniques préliminaires peuvent être recueillies par ľessai préclinique de médicaments prometteurs chez des patients psychiatriques soumis à un traitement par électrochoc. Enfin, la valeur de prédiction de notre batterie de quatre tests est appréciée et la nécessité de pouvoir disposer de méthodes ďessai plus sélectives est soulignée.

Felbamate (2-phenyl-1,3-propanediol dicarbamate), phenytoin, phenobarbital, ethosuximide, and valproate were evaluated in mice and rats with a battery of well-standardized anticonvulsant test procedures. The results obtained indicate that felbamate exhibits a wider range of experimental anticonvulsant activity than either phenytoin or ethosuximide and a somewhat more restricted range than either phenobarbital or valproate. Felbamate is effective in nontoxic intraperitoneal doses in mice by the maximal electroshock seizure (MES), pentylenetetrazol (s.c. PTZ), and picrotoxin (s.c. Pic) tests but ineffective against bicuculline- and strychnine-induced seizures; it is effective after nontoxic oral doses in both mice and rats by the MES and s.c. PTZ tests. When compared on the basis of protective indices (PI = TD50/ED50) calculated from the intraperitoneal data in mice, the PIs for felbamate were from 1.05 to 2.37 times higher than those of the prototype antiepileptics. Overall, except for the s.c. PTZ test in mice and rats after oral administration, the PIs were equal to or higher than those of the prototype agents. The PIs for the s.c. PTZ test in mice and rats after oral administration were within the range of the prototype agents. These data indicate that felbamate is a relatively nontoxic agent with a unique profile of anticonvulsant action.

No abstract