Noncovalent interactions are sometimes treated as additive and this enables useful average binding energies for common interactions in aqueous solution to be derived. However, the additive approach is often not applicable, since noncovalent interactions are often either mutually reinforcing (positively cooperative) or mutually weakening (negatively cooperative). Ligand binding energy is derived (positively cooperative binding) when a ligand reduces motion within a receptor. Similarly, transition-state binding energy is derived in enzyme-catalyzed reactions when the substrate transition state reduces the motions within an enzyme. Ligands and substrates can in this way improve their affinities for these proteins. The further organization occurs with a benefit in bonding (enthalpy) and a limitation in dynamics (cost in entropy), but does not demand the making of new noncovalent interactions, simply the strengthening of existing ones. Negative cooperativity induces converse effects: less efficient packing, a cost in enthalpy, and a benefit in entropy.

Nichtkovalente Wechselwirkungen werden bisweilen als additiv behandelt. Mit diesem Verfahren lassen sich brauchbare mittlere Bindungsenergien für typische Wechselwirkungen in wässriger Lösung ableiten, der Ansatz scheitert jedoch in vielen Fällen, da sich nichtkovalente Wechselwirkungen oft gegenseitig verstärken (positiv kooperativ sind) oder abschwächen (negativ kooperativ sind). Bindungsenergie wird gewonnen, wenn ein Ligand die innere Beweglichkeit seines Rezeptors einschränkt (positiv kooperative Bindung). Auf ähnliche Weise wird bei enzymatisch katalysierten Reaktionen Energie für die Bindung des Übergangszustands gewonnen, wenn das Substrat im Übergangszustand innere Bewegungen des Enzyms einschränkt. Liganden und Substrate erhöhen auf diese Weise ihre Affinitäten für Proteine. Diese Organisation geht einher mit einem Gewinn an Bindungsenthalpie und einer Einschränkung der Dynamik (einem Entropieaufwand), erfordert aber nicht, dass neue nichtkovalente Wechselwirkungen entstehen, sondern lediglich, dass die bereits existierenden Wechselwirkungen gestärkt werden. Negativ kooperative Effekte wirken sich umgekehrt aus: Die Packungsdichte wird verringert, und Enthalpie wird aufgewendet, während Entropie gewonnen wird.

Surface-enhanced binding, previously shown for strongly dimerizing glycopeptide antibiotics to normal -D-alanyl-D-alanine-terminating cell-wall precursors, is now demonstrated for CE to the surface of models of VanA- and VanB-resistant bacteria. The effect of depsipeptide chain length is shown to be critically important in producing and maximizing this enhancement.