A sequential procedure has been developed whereby neutral amino acids 1 were tritylated via their corresponding trimethylsilyl esters 2 to afford, after mild hydrolysis, IV-trityl amino acids 3 in high yields and purity. Hydroxy amino acids 4 were preferentially tritylated at the amino function by using either Me3SiCl or Me^iCtj (or Ph^iCy for temporary protection of the hydroxy and carboxyl groups. Finally, !Vim-tritylhistidine (9c) was prepared in 97% yield with the aid of the Me2SiCl2, whereas the use of Me3SiCl produced, after tritylation, IV"-tritylhistidine (9b) and 9c in almost equimolar amounts.It is well-known that the trityl moiety as an a-amino protecting group in peptide synthesis can be selectively removed, under extremely mild acidic conditions2, in the presence of other acid-sensitive protecting group.3 In addition, racemization during the coupling step using IV-trityl amino acids is expected to be lower in comparison to otherwise N-protected amino acids.However, the application of the trityl function in peptide synthesis is limited because of the low yields in the prep-aration2,4 of IV-trityl amino acids and their failure, with a few exceptions,2 to couple with other amino acids in acceptable yields.2 While the latter obstacle has been overcome, when dicyclohexylcarbodiimide, mediated with 1-hydroxybenzotriazole, was used as the coupling agent,5 the facile preparation of IV-trityl amino acids remains to be a serious problem.The present synthesis readily provides IV-trityl amino acids in high yields by an experimentally simple "one-pot" procedure involving tritylation of silylated esters of amino acids followed by mild cleavage of the susceptible oxygen-silicon bond.
Application of 4-Polystyryltriphenylmethyl Chloride to the Syntheses of Peptides and Amino Acid Derivatives Use of polymcr-bound ttityl chloride as an a-amino protccting group of amino acids allows sirnplc and high-yicld synthcscs of amino acid dcrivativcs and pcptides.Polymere Gruppen sind wegen ihrer komplizierten Regenerierbarkeit nur wenig zum Schutz von Amino-Funktionen wahrend der Darstellung von Aminosaure-Derivaten und Peptiden eingesetzt worden 'I. Wir verwendeten deshalb das leicht regenerierbare, durch Polystyrol (als 1,4-Divinylbenzol-Copolymerisat) substituierte*) Tritylchlorid 2 zur Darstellung von 4-Polystyryltriphenylmethylaminosauren 3 und deren Derivate.So erhalt man 3, analog3) zur Darstellung von Tritylaminosauren 11, durch Reaktion von 2 rnit Aminosaure-trimethylsilylestern (im UberschuR) in Chloroform. Die resultierenden Aminosaure-substituierten Harze 3 sind rnit 0.90-1.05 mmol Aminosaure je g Harz beladen, entsprechend einer iiber 92proz. Umsetzung mit Ausnahme von 3b (68proz. Umsetzung). Durch Reaktion rnit 1-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid werden die Verbindungen 3 in die Aktiv-Ester 4 ubergefiihrt. Wie man aus der Abwesenheit der typischen4) Amid-IR-Absorptionsbande bei 1740 cm-' erkennt, werden die Verbindungen 4, anders als die entsprechenden Tritylaminosaure-
N‐Tritylaminosäure‐(1‐benzotriazolylester) 1 werden bei 30–80°C in Gegenwart von überschüssigem Triethylamin racemisierungsfrei an Amino‐Komponenten gekuppelt.
Die Triphenylmethyl-(Trt-)'I und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-(Fmoc-)Reste2) werden als Schutzgruppen der a-Aminofunktion von Aminosauren fur Peptidsynthesen eingesetzt. Diese Gruppen konnen unter extrem milden Bedingungen, acidolytisch im Falle des Trt-und durch Einwirkung sekundarer Amine im Falle des Fmoc-Restes, abgespalten werden. Aurjerdem ist der Trt-Rest erfolgreich zum Schutz der Seitenkettenfunktionen von Cystein3), Histidin4) und Homoserin') verwendet worden, weshalb uns eine einfache Synthese von Ditritylderivaten polyfunktioneller Aminosauren interessierte. Diese sollten als Benzotriazolylester ( -OBt) fur Peptidsynthesen eingesetzt werden und nach selektiver N"-Detritylierung in die entsprechenden N"-Fmoc-Derivate ubergefiihrt werden. Insbesondere der kombinierte Einsatz der Fmoc-und Trt-Reste zum Schutz polyfunktioneller Aminosluren wurde wahrend einer Peptidsynthese eine Schutzgruppenentfernung unter extrem schonenden und ,,orthogonalen" Bedingungen erlauben.
Darstellung von Ditrityl-AminosaurenDie Darstellung von N",N'm-Ditritylhistidin (3f) wurde schon friiher beschrieben''). Analog erhalt man durch Tritylierung der Trimethylsilylester 2 der basischen Aminosauren Lysin (la) und Ornithin (lb) die entsprechenden Ditritylderivate 3a und 3b. Das von uns verwendete SilylesterVerfahren erlaubt direkt die Umwandlung von Lysin und Ornithin zu den entsprechenden Ditritylverbindungen 3 a und 3b und ist deshalb einfacher als die bisher verwendete Methode der Tritylierung von Alkylestern dieser Amino~a u r e n~~) .Zu den Ditritylderivaten 3c und 3d der Hydroxy-Aminosauren Homoserin und Serin gelangt man am besten, in-
The title compounds were efficiently prepared by selective reductions of aand y-methyl (S)-N-tritylglutamates with LiAIH4 (S)-2-Amino-5-hydroxypentanoic acid (L-6-hydroxynorvaline) (4), the next higher homologue of homoserine, and (S)-4-amino-5-hydroxypentanoic acid (8) are competitive inhibitors of y-cystathionasel and y-aminobutyric acid aminotransferase ,* respectively. Furthermore, the amino acid (4) acts as the biological precursor of the polyoxins (nucleoside peptide antibiotics), in which its whole carbon skeleton is found intact,' and it is also incorporated into the oxazolidine segment of clavulanic acid,4 a potent inhibitor of bacterial (3-lactamases.Both compounds (4) and (8) have been prepared previously in low overall yields by rather lengthy and tedious or wasteful synthetic routes.2a.5 We now report exceptionally simple syntheses which provide (4) and (8) in good overall yields and excellent purity from commercially available y-methyl (S)i-All optically active amino acid derivatives referred to in this communication are of the S-configuration. New compounds gave analytical and spectroscopic data in agreement with the proposed structures.
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