In this work, the influence of two new dinuclear copper(II) complexes in the viability of melanoma cells (B16F10 and TM1MNG3) was investigated, with the aim of verifying possible correlations between their cytotoxicity and their structure. One of the complexes had a polydentate dinucleating amine-imine ligand (complex 2), and the other a tridentate imine and a diamine-bridging ligand (complex 4). The analogous mononuclear copper(II) species (complexes 1 and 3, respectively) were also prepared for comparative studies. Crystal structure determination of complex 2 indicated a square-based pyramidal geometry around each copper, coordinated to three N atoms from the ligand and the remaining sites being occupied by either solvent molecules or counter-ions. Complex 4 has a tetragonal geometry. Interactions of these complexes with human albumin protein (HSA) allowed an estimation of their relative stabilities. Complementary studies of their reactivity towards DNA indicated that all of them are able of causing significant oxidative damage, with single and double strand cleavages, in the presence of hydrogen peroxide. However, nuclease activity of the dinuclear species was very similar and much higher than that of the corresponding mononuclear compounds. Although complex 2, with a more flexible structure, exhibits a much higher tyrosinase activity than complex 4, having a more rigid environment around the metal ion, both complexes showed comparable cytotoxicity towards melanoma cells. Corresponding mononuclear complexes showed to be remarkably less reactive as tyrosinase mimics as well as cytotoxic agents. Moreover, the dinuclear complexes showed higher cytotoxicity towards more melanogenic cells. The obtained results indicated that the structure of these species is decisive for its activity towards the malignant tumor cells tested.
Primeiramente agradeço a Deus que, com sua infinita misericórdia, permitiu que esse trabalho fosse desenvolvido e concluído, me renovando a força que em muitos momentos perdi. Ao meu Bom Jesus de Pirapora, que me trouxe a fé necessária para não me perder no caminho, e a minha mãe Nossa Senhora Aparecida. À querida Profª Ana Maria da Costa Ferreira, pela orientação, amizade e companheirismo, por ter aceitado me orientar de bom coração desde o primeiro contato, e me auxiliar com sua experiência e motivação. Além de compreender quando as coisas pareciam não fluir. Ao Prof. Marius Réglier, por sua experiência. Ao Dr. Roger Chammas, e suas colaboradoras Dra. Andréia Otake e Dra. Silvina Bustos do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo-ICESP (Faculdade de Medicina da USP), por seu auxílio, experimentações no instituto, pelos comentários, discussões, esclarecimentos e sugestões, sem as quais esse trabalho não teria rendido os bons frutos que rendeu, e principalmente pela oportunidade de aprender a manusear e entender melhor o mundo das células e a rotina de trabalho dentro desta tão importante instituição.
À Profª Dra. Lia Nakao e sua aluna Beatriz Essenfelder Borges, Departamento de Patologia Básica, Universidade Federal do Paraná, em Curitiba, por terem me recebido em seu laboratório e pela colaboração nos experimentos com os melanomas, que foram essenciais para o tema estudado nesta dissertação, pelos comentários, discussões e esclarecimentos de assuntos pertinentes ao trabalho desenvolvido. À Prof.a Dra. Carla Columbano de Oliveira e a sua aluna Marcela Bach Pietro, do Departamento de Bioquímica, Instituto de Química USP, pela colaboração nos experimentos com DNA e pelas discussões, que foram de grande ajuda na realização deste trabalho.À Dra Vivian Chagas da Silveira pelas instruções de procedimentos experimentais e pela amizade.Aos Professores Dra.Vera Regina Constantino, Dra. Helena Petrilli, Dr. Breno Espósito e Dra. Denise Oliveira Silva e aos seus alunos pelas discussões nos seminários de grupo.Aos amigos funcionários Ricardo Couto pelo auxilio e ajuda na realização de experimentos e utilização dos equipamentos do laboratório, e à Maria Aparecida Paiva Lopes por sempre ser tão prestativa e amiga. À amiga Juliana de Carvalho pelo incentivo de realizar meu mestrado, e à Profª FátimaParedes pelo esclarecimento em relação ao mundo acadêmico.Aos Professores Dr. Koiti Araki, Dra. Neyde Yukie Murakami Iha, Dr Henrique Toma e novamente a Dra. Vera Constantino pela oportunidade de monitorar em suas aulas e contar com o apoio sempre que necessário.Aos amigos que fazem ou fizeram parte do grupo Maurício, ao querido Lincoln, Henri, Paulo, Saulo, Ricardo, a querida amiga Queite e Gustavo pela companhia, discussões científicas e não científicas.Aos amigos da salinha Karina e Otávio pela agradável convivência, e aos das minhas casas por esse percurso Amanda, Raul, Gabi, Gui pela companhia e pela boa convivência.Ao Pessoal da secretária sempre muito prestativo.Ao querido José Carlos e Gustavo serem tão prestativos e gentis e sua orientadora Dra. Shirley Schreier.À querida amiga Mayara que tive a sorte de conhecer e conviver, por toda ajuda tanto científica quanto pessoal, ao amigo Kassio com o qual pude contar em muitos momentos difíceis, ao amigo Iguatinã que sempre me apoiou muito, a minha amiga Rita de tempos antigos e presente, a Carol Luz pela amizade e companhia desde a graduação, ao amigo Marcos Brown, aos amigos Alfredo, Gustavo Peroti, queridas Ana Paula e Michele, Douglas, André e Manu e a todos do grupo da Física.A minha mãe por todo apoio, por saber que ela viveu meus sentimentos, tanto os bons quanto os ruins e por estar sempre presente, ao meu querido pai por sempre confiar em mim, e mostrar que com ele sempre poderei contar, a minha irmã por todo amor e carinho, ao meu cunhado por estar sempre presente, agradeço por ter essa família unida.À amiga Milena que no início me apoiou bastante, quando a distância de casa incomodava, a amiga Matsuko por me receber em sua casa com tanto carinho.Ao João Vitor por me ajudar a formar o maior projeto da minha vida, à minha filhinha Lívia, o anjo que mesmo tão pequeno p...
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