Epidermolysis bullosa simplex (EBS) is mainly caused by mutations in the KRT5 and KRT14 genes. Squamous cell carcinoma (SCC) represents the second most frequent skin neoplasia with complex aetiology. The molecular events disrupting the orchestrated interplay between the cytoskeleton, cell adhesion molecules and signalling proteins are ill understood in SCC. We describe the molecular background and the unusual course of the disease in a patient with EBS Dowling-Meara, severe keratoderma and a massive verrucous carcinoma. Skin and tumour samples from the patient were analysed using light microscopy, immunohistochemistry and immunofluorescence mapping. Mutation analysis of the KRT5 and KRT14 genes identified the novel KRT5 mutation p.E477D. Invasive tumour areas were characterized by downregulation of keratins 5 and 14, reduced and irregular desmocollin-2 expression and increased expression of keratins 6, 16 and 17. Levels of Ki-67 were increased and levels of E-cadherin strongly reduced in the tumour tissue. In this case a novel KRT5 mutation led to increased fragility of keratinocytes. Desmosome and adherens junctions were destabilized, which may trigger keratinocyte-mediated inflammation, possibly via p120-catenin-dependent signalling, suggesting a link between a keratin mutation and SCC, which adds weight to the hypothesis that disturbance of the cytoskeleton represents a major cause in the appearance of the malignant phenotype. Some individuals with EBS may be at risk of developing secondary SCC.

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Kollagen VII ist der Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen, wichtigen adhäsiven Strukturen, die die Epidermis an der extrazellulären Matrix der Dermis befestigen. Zwei Erkrankungen werden durch eine Fehlfunktion von Kollagen VII verursacht, die beide durch eine Fragilität von Haut und Schleimhaut gekennzeichnet sind: Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) und dystrophische Epidermolysis bullosa (DEB). EBA und DEB weisen hohe klinische Ähnlichkeiten, aber signifikante Unterschiede in der Pathogenese und im Alter der Patienten bei Einsetzen der Erkrankung auf. Unsere Patienten hatten eine schwere und rekurrierende mechanobullöse EBA mit charakteristischen diagnostischen DIF-, IIF- und ELISA-Resultaten. Jedoch wurden bei beiden Frauen auch rezessive COL7A1-Varianten in einem monoallelischen Zustand gefunden. Kollagen VII aus EBA-Keratinozyten unserer Patientinnen war signifikant anfälliger für proteolytischen Abbau als Kollagen VII aus Kontrollkeratinozyten, was darauf hindeutet, dass die heterozygoten pathogenen Varianten ausreichten, um das Molekül in vitro zu destabilisieren. Selbst wenn die Menge und Funktionalität von mutierten und normalen Kollagenpolypeptiden vom Typ VII ausreicht, um die Dermis-Epidermis-Adhäsion bei gesunden Personen zu gewährleisten, sind die funktionell beeinträchtigten Proteine wahrscheinlich anfälliger für die Entwicklung von Autoantikörpern gegen sie. Unsere Arbeit legt nahe, dass ein Test auf genetische COL7A1-Varianten bei solchen Patienten mit EBA in Erwägung gezogen werden sollte, die entweder eine Krankengeschichte haben, die auf eine zugrunde liegende dystrophe Epidermolysis bullosa hinweist, oder die eine therapeutische Herausforderung darstellen.

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