Enantiomerically pure benzylic amines are important for the development of new drugs. A readily accessible planar-chiral ferrocene-derived palladacycle is shown to be a highly efficient catalyst for the formation of N-substituted benzylic stereocenters; this catalyst accelerates the 1,2-addition of arylboroxines to aromatic and aliphatic imines with exceptional levels of enantioselectivity. Using aldimines an exogenous base was not necessary for the activation of the boroxines, when acetate was used as an anionic ligand. Common problems such as aryl-aryl homocouplings and imine hydrolysis were fully overcome, the latter even in the absence of molecular sieves.
Benzylic N-substituted stereocenters constitute a frequent structural motif in drugs. Their highly enantioselective generation is hence of technical importance. An attractive strategy is the arylation of imines with organoboron reagents. Chiral Rh complexes have reached a high level of productivity for this reaction type. In this article we describe that an electron rich Pd catalyst also performs well in the arylation of aldimines, comparable to the best Rh catalysts. The ferrocenyl palladacycle-acetate catalyst allows for a broad substrate scope and very high enantioselectivities. Commonly observed side reactions like aryl-aryl homocouplings and imine hydrolysis could be blocked. Mechanistic studies implicate that a) the acetate ligand is crucial for transmetallation, b) the active catalyst is most likely a palladacycle-OAc monomer, c) the rate limiting step is probably the product release. By added KOAc the arylation could also be applied to ketimines.
Enantiomerenreine Benzylamine sind für die Wirkstoffentwicklung von großer Bedeutung.E in leicht zugänglicher,p lanar-chiraler,F errocen-basierter Palladacyclus erwies sich als sehr effizienter enantioselektiver Katalysator zur Bildung N-substituierter benzylischer Stereozentren durch Beschleunigung der 1,2-Addition von Arylboroxinen an aromatische und aliphatischeI mine.F ür Aldimine war kein Einsatz einer exogenen Base zur Aktivierung des Boroxins erforderlich, wenn Acetat als anionischer Ligand verwendet wurde.V erbreitete Probleme,w ie Aryl-Aryl-Homokupplungen und die Imin-Hydrolyse,k onnten vollständig vermieden werden, letztere sogar ohne Einsatz von Molekularsieb.Chirale, a-verzweigte Benzylamine bilden ein wichtiges Strukturmotiv in Arzneimittelwirkstoffen wie Cetirizin [1] und Sertralin (beide von Pfizer;Abbildung 1). [2] Angetrieben vom pharmazeutischen Nutzen enantiomerenreiner Benzylamine hat sich die Arylierung von Aldiminen als vielversprechende Methode zum Aufbau N-substituierter benzylischer Stereozentren etabliert. Verschiedene Aryl-Metall-Reagentien auf Zink-, [3] Titan- [4] und Zinn-Basis [5] wurden bereits eingesetzt. Die Verwendung von Arylboronsäure-Derivaten wurde ebenfalls intensiv untersucht, begünstigt durch deren Stabilität, Verträglichkeit mit einer Vielzahl funktioneller Gruppen, einfache Herstellung,k ommerzielle Verfügbarkeit und relativ niedrige Preise. [6] Rhodium-Komplexe erwiesen sich als vielseitigste Katalysatoren für die asymmetrische Arylierung von Aldiminen mit Arylboronsäuren. [6,7] Des Weiteren gibt es einige Berichte zur Verwendung von Palladium(II)-Abbildung 1. Beispielef ür chirale Benzylamine als Wirkstoff.
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