Синтез И Химико-Фармацевтические Характеристики Аналога Соматостатина, Обладающего Противоопухолевой Активностью

Результаты. В результате изучения острой токсичности на мышах и крысах-самках и самцах-при введении ЦФ в максимально возможной концентрации и максимально возможных объемах препарат не вызывал гибели животных, не оказывал влияния на общее состояние животных, не вызывал внешних проявлений токсичности, не изменял поведенческие реакции животных. При изучении хронической токсичности ЦФ на крысах и собаках при ежедневном пероральном применении в течение 15 дней во всех исследованных дозах также не наблюдалось гибели животных, препарат не вызывал каких-либо внешних проявлений токсичности. Лимитирующий вид токсичности не установлен, так как препарат вызывает незначительные морфофункциональные изменения различной степени обратимости практически во всех органах и системах организма крыс и собак. На основании полученных на экспериментальных животных данных о функциональных и морфологических изменениях в органах и тканях показано, что самки более чувствительны к препарату, чем самцы. Заключение. С учетом функциональных и морфологических изменений во внутренних органах как крыс, так и собак изученные дозы ЦФ охарактеризованы как дозы, вызывающие слабые незначительные изменения-низкие токсические дозы. На основании анализа данных определена начальная (стартовая) безопасная доза для человека на I фазу клинических испытаний, которая проводится в настоящее время.

Section: Abstract: Tsifetrilin Preclinical Toxicology Mice Rats unclassified

Pre-clinical toxicological study of analogue of hypothalamic hormone tsifetrilin

Коняева¹,

Кульбачевская²,

Ермакова³

et al. 2018

“…Цифетрилин -аналог соматостатина -метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранил-L-цистеинил-L-фенилаланил-D-триптофил-Nε-карбобензокси-L-лизил-L-треонина, синтезированный в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России [14,15] (рис. 1).…”

Section: Introductionunclassified

Test Dissolution for quality control of water-insoluble somatostatine analog

Ignatieva,

Kraeva,

Yartseva

et al. 2024

Одним из наиболее важных критериев качества таблеток является испытание для подтверждения высвобождения действующего вещества -тест «Растворение». Значимость данного теста определяется тем, что от высвобождения из лекарственной формы зависят скорость и степень всасывания лекарственного средства in vivo. Особенную сложность представляет разработка теста «Растворение» для веществ, которые плохо растворимы в воде. Цель исследования -разработка методики теста «Растворение» для таблеток цифетрилина 60 мг и изучение высвобождения цифетрилина из таблеток. Материалы и методы. В работе использовали оригинальный аналог соматостатина -цифетрилин, синтезированный в лаборатории химического синтеза фГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Разработку теста проводили для таблеток цифетрилина 60 мг. Исследование проводили на тестере для проверки растворения Erweka серии 700 типа II -лопастной мешалке (Erweca GmbH, Германия), используя в качестве среды растворения хлористоводородную кислоту и изопропиловый спирт, а также их смесь. Количественное определение высвободившегося цифетрилина проводили на регистрирующем спектрофотометре Agilent Cary® 100 (Agilent Technologies, США). Результаты. Выбраны оптимальные условия для определения высвобождения цифетрилина из таблеток 60 мг. Поскольку цифетрилин нерастворим в воде, в качестве среды растворения предложено использовать смесь хлористоводородной кислоты и изопропилового спирта в соотношении 3:2. Показано, что скорость вращения мешалки 100 об / мин обеспечивает переход нормированного количества цифетрилина в среду растворения за 45 мин. Разработана методика количественного определения цифетрилина в среде методом прямой спектрофотометрии. Оценка профиля растворения цифетрилина показала его постепенное высвобождение из таблеток, которое может быть описано линейной зависимостью в соответствии с уравнением Higuchi. Заключение. В результате проведенных исследований разработана методика теста «Растворение» и оценен профиль высвобождения цифетрилина из таблеток 60 мг. Экспериментальные данные показали, что высвобождение действующего вещества из таблеток в выбранных условиях составляет более 80 % и соответствует требованиям Государственной фармакопеи Российской федерации XV издания.

“…Чтобы оценить возможность применения терапии, направленной на SSTRs, необходимо определить выраженность экспрессии различных типов SSTRs в опухолевых клетках [27,28]. В настоящей работе представлены результаты исследования SSTRs при применении оригинального отечественного аналога соматостатина цифетрилина [29][30][31].…”

Section: Introductionunclassified

Cyphetrylin effect on somatostatin receptors expression in transplantable Ca-755 mice tumor

Киселева

Борисова

Delektorskaya

et al. 2022

Background. Expression evaluation of somatostatin receptors (SSTRs) in tumor cells is necessary for the reasonable use of therapy directed at such receptors.Aim. The affinity determination of the original analogue of somatostatin cyphetrylin for SSTRs of transplanted mice mammary adenocarcinoma Ca-755.Materials and methods. Cyphetrylin was synthesized in the Chemical Synthesis Laboratory of the Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia. Cyphetrylin in tablet form was administered orally at a therapeutic dose of 10 mg/kg for 7 days to female F1 (C57Bl/6 × DBA/2) tumor-grafted Ca-755 mice. Animals of the control group were not administreted with сyphetrylin. Tumor tissue samples were obtained from animals on the 9th and 14th days after Ca-755 transplantation and sent for immunohistochemical study, which was performed on serial paraffin sections by the immunoperoxidase method using primary antibodies to various types of SSTRs.Results. The high frequency of positive expression of SSTR1, SSTR2, and SSTR5 (in 80, 100 and 100 % of tumor samples, respectively) was shown in tumor samples of the control group animals. As a result of cyphetrylin introduction in tumor samples obtained on the 9th day after Ca-755 inoculation, a change in the tumor receptor status was found towards a decrease in the level of expression of SSTR2 (80 % of samples) and SSTR5 (80 % of samples); SSTR1 expression did not change (80 % of samples). Compared to the controlled, in tumor samples after cyphetrylin administration, obtained on day 14 from Ca-755 transplantation, a decrease in the expression level of SSTR2 (80 % of samples), SSTR1 and SSTR5 (60 % of samples for SSTR each type) was noted, due to cyphetrylin binding to SSTRs of tumor cells. The receptors SSTR3 and SSTR4 did not show a high level of expression in the studied Ca-755 tumor samples.Immunohistochemical staining of Ca-755 cells with antibodies to SSTRs showed a tendency to reduction of antigen-positive cells number from 15–50 % in control to 10–40 % on day 9 after Ca-755 transplantation and 10–30 % on day 14 after Ca-755 transplantation.Conclusion. The data obtained indicates the presence in mice transplanted mammary adenocarcinoma Ca-755 of SSTR1, SSTR2 and SSTR5 high level expression due to the binding to which the direct cyphetrylin antitumor effect is realized.