Φαρμακογενετική Μελέτη Της Αναστολής Της Ενδοθηλιακής Λιπάσης, Ως Μέσου Αύξησης Της HDL-χοληστερόλης

Abstract

Η αύξηση των χαμηλών επιπέδων της HDL-C αποτελεί έναν επιθυμητό στόχο για την αντιμετώπιση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η ενδοθηλιακή λιπάση (ΕL) αποτελεί ένζυμο που συσχετίζεται αντίστροφα με τα επίπεδα της HDL-C, αποτελώντας έναν πιθανό στόχο φαρμακευτικής παρέμβασης που δεν έχει μελετηθεί επαρκώς έως σήμερα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης των μεταβολών των επιπέδων της EL με τις μεταβολές των επιπέδων της HDL-C μετά τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής με ροσουβαστατίνη, φαινοφιμπράτη, ή νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη, σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς,. Επίσης, η διερεύνηση της επίδρασης του κοινού πολυμορφισμού 584 C/T της ΕL (LIPG 584 C/T) στις παραπάνω μεταβολές. Στη μελέτη συμμετείχαν 187 δυσλιπιδαιμικοί ασθενείς (99 γυναίκες, διάμεση ηλικία: 59 έτη) που δεν ελάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή και χωρίς ιστορικό δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας, οι οποίοι εντάχθηκαν σε τρείς Ομάδες παρέμβασης, λαμβάνοντας 3μηνη αγωγή-μονοθεραπεία με ροσουβαστατίνη 10mg/ημ (Ομάδα Α, n=70), φαινοφιμπράτη 200 mg/ημ. (Ομάδα Β, n=70), νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη (Ομάδα Γ, n=47) 1gr/20mg/ημ. τις πρώτες 4 εβδομάδες και 2gr/40mg/ημ. στη συνέχεια, με βάση την προέχουσα λιπιδαιμική διαταραχή και τον υπολογιζόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 86 νορμολιπιδαιμικά άτομα αντίστοιχου φύλου και ηλικίας. Η αρχική μέτρηση των λιπιδαιμικών (HDL-C, EL, T-C, LDL-C, TRG, apoA, apoB), φλεγμονωδών (hs-CRP, TNF-α, IL-1, IL-6) και βιοχημικών παραμέτρων (κρεατινίνη ορού/eGFR, SGPT, CPK, HbA1c%) επαναλήφθηκε στο τέλος της 3μηνης μελέτης. Επίσης, απομονώθηκε γενετικό υλικό-DNA από όλους τους συμμετέχοντες, για τον προσδιορισμό του πολυμορφισμού LIPG 584 C/T. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 22.0. Από τη σύγκριση των παραμέτρων προ-θεραπευτικά, προέκυψε ότι τα επίπεδα της EL ήταν σημαντικά υψηλότερα στους δυσλιπιδαιμικούς συγκριτικά με τους νορμολιπιδαιμικούς, καθώς και στους παχύσαρκους ανεξαρτήτως λιπιδαιμικής διαταραχής. Στους δυσλιπιδαιμικούς, η ΕL συσχετίστηκε σημαντικά αρνητικά και ανεξάρτητα, με την HDL-C και την apoA-I, αποτελώντας έναν σημαντικό ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα για τα επίπεδα της HDL- C που ερμηνεύει το 44% της διακύμανσής τους. Επίσης, η EL συσχετίστηκε σημαντικά θετικά και ανεξάρτητα, με την hs-CRP και την IL-6. Στους νορμολιπιδαιμικούς βρέθηκε μια ήπια σημαντική συσχέτιση της EL με τις HDL-C, apoA-I και hs-CRP η οποία δεν ήταν ανεξάρτητη από τις άλλες παραμέτρους. Ο πολυμορφισμός LIPG 584 C/T ανιχνεύθηκε στο 93% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης. Το υπολειπόμενο αλλήλιο T συνδυάστηκε με σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις HDL-C, apoA-I και αντίστοιχα σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις EL, T-C, LDL-C, apoB, hs-CRP, TNF-α, IL-1, IL-6 στους δυσλιπιδαιμικούς συγκριτικά με το κυρίαρχο αλλήλιο C. Το ίδιο αλλήλιο T, στους νορμολιπιδαιμικούς συνδυάστηκε με σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις TNF-α. Μετα-θεραπευτικά: σε όλες τις Ομάδες βρέθηκαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα των HDL-C, apoA-I και σημαντικά μειωμένα επίπεδα των EL T-C, TRG, hs-CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, καθώς και των apoB, LDL-C στις Ομάδες Α, Γ. Οι μεταβολές της EL συσχετίστηκαν σημαντικά αρνητικά και ανεξάρτητα, με τις μεταβολές της HDL-C, αποτελώντας έναν σημαντικό προβλεπτικό παράγοντα της διακύμανσης των μεταβολών αυτών (Α: κατά 23.4%, Β: κατά 44%, Γ: κατά 30%), ενώ συσχετίστηκαν επίσης σημαντικά με τις μεταβολές των apoA-I και hs-CRP στις Oμάδες Α και Β. Στην Ομάδα Β, το υπολειπόμενο αλλήλιο T συσχετίστηκε σημαντικά τόσο με μεγαλύτερες αυξήσεις των HDL-C και apoA-I (ως ομοζυγωτία ΤΤ), όσο και με μεγαλύτερες μειώσεις των EL και IL-6 (ως φορεία, (CT+TT)) συγκριτικά με το κυρίαρχο αλλήλιο C. Αντίθετα, tο κυρίαρχο αλλήλιο C συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις των TRG στις Ομάδες Α και Β. Στις περιπτώσεις των αρνητικών μεταβολών της HDL-C από τα αρχικά επίπεδα (16%), ο κυρίαρχος γονότυπος (CC) συσχετίστηκε σημαντικά με αυτές, στο σύνολό τους (Α+Β+Γ), καθώς και επιμέρους στην Ομάδα Β. Συμπερασματικά, η EL επιδρά σημαντικά στη διαμόρφωση των χαμηλών επιπέδων της HDL-C και συσχετίζεται θετικά με τη φλεγμονώδη διεργασία στη δυσλιπιδαιμία. Η προκαλούμενη σημαντική μείωση των επιπέδων της μετά τη χορήγηση ροσουβαστατίνης, φαινοφιμπράτης και νικοτινικού οξέος, επιδρά θετικά στην πρόκληση αύξησης της HDL-C, την οποία και διαμεσολαβεί σε σημαντικό βαθμό. Ο πολυμορφισμός LIPG 584 C/T συσχετίζεται σημαντικά με τα αρχικά επίπεδα της HDL-C σε πρωτοδιαγνωσθέντες δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς. Το δε υπολειπόμενο αλλήλιο T, επιδρά σημαντικά στην προκαλούμενη αύξηση της HDL-C από τη χορήγηση της φαινοφιμπράτης, ενώ το κυρίαρχο αλλήλιο C συσχετίζεται με τη μη-ανταπόκριση. Η προ-θεραπευτική γονιδιακή ανάλυση του LIPG 584 C/T θα μπορούσε ενδεχομένως να συνεισφέρει σε κλινικό επίπεδο, στην πρόβλεψη της φαρμακευτικής ανταπόκρισης στα επίπεδα της HDL-C (ή και non-HDL/TRG), όταν επιλέγονται τα συγκεκριμένα φάρμακα που εξετάστηκαν στη μελέτη, τροποποιώντας ανάλογα τις εφαρμοζόμενες στρατηγικές για την αντιμετώπιση των χαμηλών επιπέδων της HDL-C.