Αξιολόγηση Ρυθμού Οστικού Μεταβολισμού Και Οστικής Πυκνότητας Σε Παιδιά Με Οξεία Λευχαιμία Και Απάντηση Των Παραμέτρων Αυτών Σε Τυχαιοποιημένη Θεραπευτική Παρέμβαση

Abstract

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) αποτελεί τον πιο κοινό παιδιατρικό καρκίνο αλλά η επιβίωση σήμερα αγγίζει ποσοστά >80%. Ως μία από τις σημαντικότερες όμως ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας αλλά και της ίδιας της νόσου αναγνωρίζεται η διαταραχή της οστικής μάζας. Η εκτίμηση του οστικού μεταβολισμού γίνεται με απεικονιστικές και βιοχημικές παραμέτρους. H εξέταση εκλογής για την απεικόνιση παραμένει η μέτρηση οστικής πυκνότητας με DEXA, η αξιολόγηση στα παιδιά οφείλει να γίνεται με βάση το ανάλογο με την ηλικία BMD z-score και όταν η τιμή είναι <-2 να θεωρείται ως χαμηλή τιμή για την ηλικία του ασθενούς. Από τις βιοχημικές παραμέτρους οι πιο βασικοί είναι οι δείκτες οστικού μεταβολισμού (ΔΟΜ) που διακρίνονται σε δείκτες οστικού ανασχηματισμού και δείκτες οστικής απορρόφησης .Ως οστεοπόρωση κλινικά ορίζεται η ελάττωση της οστικής πυκνότητας, σε βαθμό τέτοιο που ακόμη και φυσιολογικές κινήσεις ή φορτίσεις των οστών να προκαλούν κατάγματα. Η διάγνωση της οστεοπόρωσης στα παιδιά απαιτεί την παρουσία και κλινικά σημαντικού ιστορικού καταγμάτων και παράλληλα χαμηλή τιμή BMC ή BMD. Η φαρμακευτική αγωγή που σήμερα αφορά στη θεραπεία της οστεοπόρωσης περιλαμβάνει τα αντι-οστεοαπορροφητικά φάρμακα που μειώνουν τη δράση των οστεοκλαστών και τα οστεοπαραγωγά φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών. Ως συμπληρωματική αγωγή στα παραπάνω σκευάσματα χρησιμοποιούνται το ασβέστιο και η βιταμίνη D. Λίγα δεδομένα όμως είναι διαθέσιμα που αφορούν στις ενδείξεις θεραπείας όταν ένα παιδί έχει ελαττωμένη οστική πυκνότητα ή ακόμη παραπέρα εάν έχει υποστεί ένα κάταγμα και πιο δύσκολη η επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής καθώς δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία .Ο πληθυσμός της παρούσας μελέτης αποτελείται από 36 παιδιά με ΟΛΛ τα οποία έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALL-BFM. Οι ασθενείς μελετήθηκαν σε τρείς ομάδες: 1) νεοδιαγνωσθέντες, 2) ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία για τουλάχιστον 12 μήνες και 3) ασθενείς που ολοκλήρωσαν το θεραπευτικό πρωτόκολλο σε < 4 χρόνια από την έναρξη της μελέτης. Η παρακολούθηση αφορούσε κλινικές παραμέτρους και εργαστηριακές παραμέτρους με ειδικές βιοχημικές εξετάσεις του οστικού μεταβολισμού στον ορό (ALP - οστικό κλάσμα, οστεοκαλσίνη, C-προπεπτίδιο του κολλαγόνου-Ι, PTH) και στα ούρα 24ώρου (ΝΤΧ, Pyrilinks, D-pyrilinks). Ο απεικονιστικός έλεγχος της οστικής πυκνότητας έγινε στην οσφυική μοίρα ΣΣ με τη μέθοδο DEXA και η εκτίμηση έγινε με βάση το z-score.Η αθροιστική δόση κορτικοστεροειδών ως ανάλογο πρεδνιζόνης ήταν σταδιακά αυξανόμενη από 0.8 σε 4.3 και 5 g/m2 αντίστοιχα για τις ομάδες 1, 2 και 3. Κανένας ασθενής με μειωμένη BMD δεν εμφάνισε οστικό κάταγμα κατά τη διάρκεια της μελέτης. Καταγράφηκε όμως μια σταδιακή μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD z-score) από την ομάδα 1 (-0.74), στην ομάδα 2 ( -1.59) και στην ομάδα 3 (-2.03). Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική (p=.022) ανάμεσα στην ομάδα 1 και στην ομάδα 3, ενώ δεν είναι στατιστικά σημαντική ανάμεσα στην ομάδα 1 και 2 (p=.13), ούτε στην ομάδα 2 και 3 ( p=.25). Παρά το μικρό αριθμό των ασθενών, το ποσοστό των ασθενών που παρουσιάζει σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD z-score < -2 ) αυξάνεται από 17% (n=3) στην ομάδα 1 σε 25% (n=4) στην ομάδα 2 και σε 50% (n=5) στην ομάδα 3.Συνολικά από τους 36 ασθενείς μας, αξιόπιστα αποτελέσματα από τους δείκτες οστικού μεταβολισμού είχαμε σε 26 ασθενείς. Καταγράφηκε μείωση των επιπέδων τους στη διάγνωση όταν ο οστικός μεταβολισμός στα παιδιά έχει κατασταλεί από τη βαριά νεοπλασματική νόσο. Παρατηρείται σταδιακή αποκατάσταση των τιμών τους μετά τον 6ο μήνα χημειοθεραπείας, συντομότερα όπως αναμενόταν από την αποκατάσταση της οστικής πυκνότητας που συνήθως αντικειμενικές μεταβολές της διαπιστώνονται με μετρήσεις ανά 1 με 2 έτη. Επίσης παρατηρείται ομαλοποίηση των τιμών, στους περισσότερους δείκτες, όσο το χρονικό διάστημα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας αυξάνεται. Μόνο το οστικό κλάσμα της αλκαλικής φωσφατάσης παρέμεινε σε αρκετά χαμηλά επίπεδα παρά την ανοδική του τάση και τα D-pyrilinks, δηλαδή ένας δείκτης της οστικής σύνθεσης και ένας δείκτης της οστικής απορρόφησης.Στους ασθενείς με Z-score <-1.0 χορηγήθηκε ως θεραπεία μόνο ασβέστιο στην ομάδα 1 ενώ στην ομάδα 2 και 3 ασβέστιο και βιταμίνη D, όμως παρά τη σαφή βελτίωση που διαπιστώθηκε σε όλους τους ασθενείς, ο αριθμός (n=7) δεν είναι επαρκής για να τεκμηριώσουμε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Στον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης προβλεπόταν και η χορήγηση διφωσφονικών, με κριτήριο χορήγησης BMD Z-score <-2.5. Αυτό τελικά δεν εφαρμόστηκε γιατί: α) δεν υπήρχε κανένα παιδί με BMD Z-score <-2.5, β) δεν τεκμηριώθηκε κάταγμα σε κανένα παιδί με ελαττωμένη BMD και γ) ήταν εμφανής η μειωμένη επίδραση στην οστική πυκνότητα των νεότερων, λιγότερο τοξικών πρωτοκόλλων χημειοθεραπείας. Η εκτίμηση της οστικής υγείας των παιδιών που επιβιώνουν από ΟΛΛ είναι πολύ σημαντικό να λαμβάνει χώρα στο σωστό χρόνο, με τις πιο ακριβείς διαθέσιμες μεθόδου ώστε να είναι εφικτή όχι μόνο η αποκατάσταση των διαταραχών αλλά και η πρόληψη τους. Με αυτό ακριβώς το στόχο σχεδιάστηκε η μελέτη αυτή αποσκοπώντας στην έγκαιρη διάγνωση της απώλειας οστικής μάζας, ώστε να δημιουργηθεί μια βάση αναφοράς για παρακολούθηση, θεραπευτική παρέμβαση αλλά κυρίως το σχεδιασμό πρωτοκόλλων πρόληψης περαιτέρω επιπλοκών που αφορούν στην υγεία του σκελετού σε μία ευαίσθητη αλλά και κρίσιμη ηλικία ανάπτυξης