Untersuchung der Reaktivität und Selektivität DNA‐alkylierender Duocarmycin‐Analoga mittels hochauflösender Massenspektrometrie

Abstract

Reaktivität und Selektivität DNA‐alkylierender Duocarmycin‐Analoga wurden mithilfe von ESI(−)‐HR‐MS‐Messungen bestimmt. Erstmals wurde so die hohe Alkylierungseffizienz eines für die gezielte Krebstherapie nach dem ADEPT‐Konzept entwickelten seco‐Drugs gegenüber Duplex‐DNA nachgewiesen (Bild: kovalent mit dem Drug verknüpfter Einzelstrang). Das zugehörige, weniger toxische Prodrug und das Enantiomer des seco‐Drugs wirken dagegen wesentlich schwächer alkylierend.

Antitumor‐Wirkstoffe: Entwicklung hochpotenter glycosidischer Duocarmycin‐Analoga für eine selektive Krebstherapie

“…[19] Als weiterer wichtiger Befund dieser In-vitro-Zytotoxizitätsuntersuchungen ist hervorzuheben, dass die glycosidischen Prodrugs 2 bei Umsetzung mit bd-Galactosidase eine nahezu identische Zytotoxizität aufweisen wie die jeweiligen seco-Drugs 3. Dies bestätigt das Prinzip der reversiblen Detoxifizierung, die Stabilität der Prodrugs unter den Versuchsbedingungen sowie die NichtBeeinträchtigung der Enzymaktivität.…”

Antitumor Agents: Development of Highly Potent Glycosidic Duocarmycin Analogues for Selective Cancer Therapy

“…The results of the cytotoxicity assays are in good agreement with MS data obtained from alkylation of duplex DNA with (+)-(1S,10R)-2 a, (+)-(1S,10R)-3, and (À)-(1R,10S)-3. [19] As a further important finding from the cytotoxicity assays in vitro, it should be emphasized that after treatment of prodrug (+)-(1S,10R)-2a with b-d-galactosidase, the observed cytotoxicity was identical to that determined for seco compound (+)-(1S,10R)-3. …”

Selective Treatment of Cancer: Synthesis, Biological Evaluation and Structural Elucidation of Novel Analogues of the Antibiotic CC‐1065 and the Duocarmycins

“…[30] This would explain why the different seco-drugs 14 a-e have such a different cytotoxicity, but it does not explain the different QIC 50 values ranging from 4800 to 600. Further work will thus concentrate on this aspect; we intend to investigate the mode of action of these compounds employing our newly developed ESI-HRMS based method [31] for the determination of the DNA alkylation activity and selectivity.…”