Antitumor‐Wirkstoffe: Entwicklung hochpotenter glycosidischer Duocarmycin‐Analoga für eine selektive Krebstherapie

Abstract

Das glycosidische Prodrug (+)‐1 wurde auf der Basis der Duocarmycin‐Antibiotika für eine selektive Krebstherapie im Rahmen des „Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy“(ADEPT)‐Konzeptes hergestellt. Es übertrifft wegen seines exzellenten QIC50‐Wertes, seiner guten Wasserlöslichkeit und seiner einfachen Synthese alle bisherigen Prodrugs (QIC50: Verhältnis der unterschiedlichen Toxizitäten von Prodrug und Drug).

Investigation of Reactivity and Selectivity of DNA‐Alkylating Duocarmycin Analogues by High‐Resolution Mass Spectrometry

“…With the use of a higher (+)-3/5 ratio, an additional minor alkylation at guanine could be determined. This corresponds to the results of investigations on duocarmycin SA (1). [4,6,11] In the reaction of prodrug (+)-2 with duplex DNA 5 in a (+)-2/5 ratio of 1:1, almost no alkylation was found (Figure 6), and at a ratio of 5:1, only about 10 % alkylation was observed (see the Supporting Information).…”

“…As described in the preceeding communication, [1] in the context of antibodydirected enzyme prodrug therapy (ADEPT), [2,3] we have developed the new prodrug (+)-2 based upon duocarmycin antibiotics. Prodrug (+)-2 is characterized by an excellent QIC 50 value of 4800 (QIC 50 = IC 50 [ *** ] (prodrug)/ IC 50 (prodrug in the presence of the enzyme b-d-galactosidase)) in combination with a high cytotoxicity of the corresponding seco drug (+)-3, which has an IC 50 value of 0.75 nM (Scheme 1).…”

Untersuchung der Reaktivität und Selektivität DNA‐alkylierender Duocarmycin‐Analoga mittels hochauflösender Massenspektrometrie

“…[3] In Ergänzung zu den Messungen an der doppelsträngigen DNA 5 wurden Untersuchungen der Reaktion von (+)-2, (+ …”

“…Geburtstag gewidmet Die Behandlung maligner Tumoren mit den derzeit zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika ist im Allgemeinen aufgrund einer unzureichenden Differenzierung zwischen malignem und gesundem Gewebe mit starken Nebenwirkungen verbunden. Im Rahmen des ADEPT-Konzeptes (ADEPT = Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) [1,2] haben wir, wie in der vorhergehenden Arbeit beschrieben, [3] auf der Grundlage der Duocarmycin-Antibiotika das neue Prodrug (+)-2 entwickelt, das sich durch einen exzellenten QIC 50 Hier beschreiben wir Untersuchungen zur DNA-Alkylierungseffizienz des neuen Zytostatikums (+)-3 und vergleichen dessen Reaktivität mit derjenigen der weniger toxischen Verbindungen (+)-2 und (À)-3. Die Alkylierung eines doppel-und eines einzelsträngigen Oligodesoxynucleotids wurde durch hochauflösende Elektrospray-Massenspektrometrie analysiert.…”

Development of Pyrrolo[2,1‐c][1,4]benzodiazepine β‐Galactoside Prodrugs for Selective Therapy of Cancer by ADEPT and PMT

“…[39] To address the limitations associated with this class of compounds along with improvement of selectivity towards cancer tissues, the development of their glycoside prodrugs has been initiated in this laboratory. This work is also influenced by the recent results achieved by gylcosidic prodrugs [40] of anticancer agents for use in ADEPT. The present study is primarily intended to improve the selectivity of PBDs towards cancer tissues, through b-galactosidase [21,[41][42][43][44][45][46][47][48][49][50] based ADEPT and PMT strategies.…”