Untangling the Metabolic Reprogramming in Brain Cancer: Discovering Key Molecular Players Using Mass Spectrometry

Abstract

Cells metabolism alteration is the new hallmark of cancer, as well as an important method for carcinogenesis investigation. It is well known that the malignant cells switch to aerobic glycolysis pathway occurring also in healthy proliferating cells. Recently, it was shown that in malignant cells de novo synthesis of the intracellular fatty acid replaces dietary fatty acids which change the lipid composition of cancer cells noticeably. These alterations in energy metabolism and structural lipid production explain the high proliferation rate of malignant tissues. However, metabolic reprogramming affects not only lipid metabolism but many of the metabolic pathways in the cell. 2-hydroxyglutarate was considered as cancer cell biomarker and its presence is associated with oxidative stress influencing the mitochondria functions. Among the variety of metabolite detection methods, mass spectrometry stands out as the most effective method for simultaneous identification and quantification of the metabolites. As the metabolic reprogramming is tightly connected with epigenetics and signaling modifications, the evaluation of metabolite alterations in cells is a promising approach to investigate the carcinogenesis which is necessary for improving current diagnostic capabilities and therapeutic capabilities. In this paper, we overview recent studies on metabolic alteration and oncometabolites, especially concerning brain cancer and mass spectrometry approaches which are now in use for the investigation of the metabolic pathway.

Analysis of phosphatidylcholines alterations in human glioblastoma multiform tissues ex vivo

“…Фермент IDH катализирует реакцию окислительного декарбоксилирования с образованием альфа-кетоглутарата (αKG). Однако наблюдаемая у большинства вторичных глиобластом (как и у большинства астроцитом) мутация R132H в IDH-1 и более редкие R140Q и R172K в изоформе IDH-2 приводят к тому, что мутантный фермент начинает превращать αKG в 2-гидроксиглутарат (2HG), накапливающийся в опухолевых клетках в большом количестве [6,7]. В нормальных физиологических условиях 2HG не имеет какой-либо известной функции в организме, но при повышении его концентрации в клетке происходит ингибирование αKG-зависимых ферментов, в том числе деметилирующих молекулы ДНК и гистоны, что изменяет эпигенетический статус клетки [6].…”

“…Значительные изменения в метаболизме злокачественных клеток (эффект Варбурга) также приводят к образованию значительного количества цитрата за счёт аэробного гликолиза [10]. Выделяющийся при этом избыток NADH не только расходуется на превращение αKG в 2HG, но и облегчает синтез жирных кислот de novo [7]. Кроме того, в ходе анаэробного гликолиза образуются предшественники для синтеза аминокислот и Выполнен анализ данных, полученных при помощи прямого масс-спектрометрического профилирования клинических образцов первичных и вторичных глиобластом человека ex vivo, который позволил выделить изменения в липидном составе тканей, сопровождающие развитие глиальных опухолей IV степени злокачественности (согласно классификации ВОЗ).…”

“…Эти изменения связаны как с изменением доступности полиненасыщенных жирных кислот, так и с активизацией процессов de novo синтеза и бета-окисления жирных кислот в условиях кислородного голодания в теле опухоли. нуклеотидов, и таким образом злокачественные клетки получают возможность синтеза большого количества биомассы и энергии, необходимых для активного роста и пролиферации [7].…”

“…Этот процесс не реализуется в здоровой мозговой ткани человека, но в злокачественных клетках бета-окисление используется в качестве одного из источников энергии. Хотя бета-окисление, происходящее в митохондриях, в первую очередь, затрагивает триацилглицериды, накапливаемые в липидных каплях внутри клеток, оно также значительно влияет на общий жирнокислотный и, соответственно, липидный состав клетки [7,11]. В результате, при изменении состава липидов значительно изменяются и физические свойства клеток за счёт изменения текучести клеточной мембраны.…”

Inline cartridge extraction for rapid brain tumor tissue identification by molecular profiling

“…Prominent changes in energy metabolic pathways of malignant cells lead to intensive aerobic glycolysis 13 (Warburg effect) required to generate enough ATP 14 and to the activation of de novo lipogenesis 15 , which is proposed as a crucial step in cell proliferation 16 . Alterations in the uptake (which is limited by the hypovascularity of cancer tissue), synthesis (by activation of de novo synthesis) and consumption (including beta-oxidation pathways) of various fatty acids in malignant cells 17–19 result in substantial changes in the cell lipid composition; therefore, many attempts are made to implement lipid profiling for tumor tissue boundary determination 15–17,20–23 . Mass-spectrometric molecular profiling and identification of tissue is now rapidly developed worldwide due to its high sensitivity and versatility 24–28 .…”