Unexplained autism is frequently associated with low-level mosaic aneuploidy

Abstract

Background: Autism is a common childhood neurodevelopmental disorder with a possible genetic background. About 5-10% of autism cases are associated with chromosomal abnormalities or monogenic disorders. However, the role of subtle genomic imbalances in autism has not been delineated. This study aimed to investigate a hypothesis suggesting autism to be associated with subtle genomic imbalances presenting as low-level chromosomal mosaicism. Methods: We surveyed stochastic (background) aneuploidy in children with/without autism by interphase three-colour fluorescence in situ hybridisation. The rate of chromosome loss and gain involving six arbitrarily selected autosomes and the sex chromosomes was assessed in the peripheral blood cells of 60 unaffected children and 120 children with autism. Results: Of 120 analysed boys with autism, 4 (3.3%) with rare s t r u c t u r a l c h r o m o s o m a l a b n o r m a l i t i e s ( 4 6, X Y , t ( 1; 6) ( q 42 . 1 ; q 2 7 ) ; 4 6 , XY , i n v ( 2 ) ( p 1 1q 13 ) ; 4 6 , X Y , d e r ( 6 ) , i n s ( 6 ; 1 ) ( q 2 1 ; p 1 3 . 3 p 2 2 , 1 ) p a t ; a n d 46,XY,r(22)(p11q13)) were excluded from further molecular cytogenetic analysis. Studying ,420 000 cells in 60 controls and 116 children with idiopathic autism, we determined the mean frequency of stochastic aneuploidy in control and autism: (1) autosome loss 0.58% (95% CI 0.42 to 0.75%) and 0.60% (95% CI 0.37 to 0.83%), respectively, p = 0.83; (2) autosome gain 0.15% (95% CI 0.09 to 0.21%) and 0.22% (95% CI 0.14 to 0.30%), respectively, p = 0.39; and (3) chromosome X gain 1.11% (95% CI 0.90 to 1.31%) and 1.01% (95% CI 0.85 to 1.17%), respectively, p = 0.30. A frequency of mosaic aneuploidy greater the background level was found in 19 (16%) of 116 children with idiopathic autism, whereas outlier values were not found in controls (p = 0.0019). Conclusions: Our findings identify low-level aneuploidy as a new genetic risk factor for autism. Therefore, molecular cytogenetic analysis of somatic mosaicism is warranted in children with unexplained autism.

Genomic instability in the brain: chromosomal mosaicism in schizophrenia

“…Обнаружение соматического хромосомного мозаи-цизма в значительной степени затруднено ограничениями разрешающей способности многих методов анализа [1][2][3][4][5][6][7][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29]. Обычно применяемый цитогенетический анализ -один из наиболее простых и часто используемых мето-дов, однако он ограничен метафазным анализом большо-го числа клеток для его выявления.…”

“…Ранее репрезентативные исследования низкоуровне-вой мозаичной анеуплоидии при психической патологии в других тканях, помимо мозга (культивированные лим-фоциты), были проведены для двух психических рас-стройств: аутизм и болезнь Альцгеймера (БА) [23][24][25][26]. Было показано [23], что у 19 (16%) из 116 детей с идиопа-тическим аутизмом в клетках крови наблюдается низко-уровневая мозаичная анеуплоидия хромосом Х, 9, 15 и 18.…”

“…Было показано [23], что у 19 (16%) из 116 детей с идиопа-тическим аутизмом в клетках крови наблюдается низко-уровневая мозаичная анеуплоидия хромосом Х, 9, 15 и 18. Существуют данные [24,25], полученные обычным цито-генетическим методом с использованием культивирован-ных лимфоцитов, о том, что частота клеток с трисомией хромосомы 21 увеличивается при БА.…”

Genomic Instability in the Brain: Etiology, Pathogenesis and New Biological Markers of Psychiatric Disorders

“…Было обнаружено, что синдром Ретта (летальный для плодов мужского пола) может наблюдаться у мальчиков только при условии мозаичной/регулярной анеуплоидии хромосомы Х [13,37,54,[65][66][67][68]. При идиопатическом аутизме в 5% случаев наблюдались регулярные структурные и численные хромосомные аномалии [13], а в 16% -низкопроцентный мозаицизм, проявляющийся преимущественно в виде дополнительной хромосомы Х при мужском кариотипе [14]. Примерно у половины детей с данным заболеванием наблюдались хромосомные варианты (изменения морфо-логии хромосом без явных фенотипических последствий), которые косегрегировали по материнской линии вместе с различными нарушениями психики (не только аутисти-ческие черты), а в некоторых случаях и с хромосомной нестабильностью [61].…”

“…Однако, сохраняясь благодаря ошибкам при клеточном (митотическом) делении и последующем отборе нормальных и пораженных (анеуплоидных) клеток, такая нестабильность может дать начало различным патоло-гическим состояниям. В частности, CIN, проявляю-щаяся как соматически приобретенная анеуплоидия, связана с нарушениями пренатального развития, хромо-сомными синдромами, раком и заболеваниями мозга [3,[12][13][14][15][16][17][18]. Поэтому приобретенную геномную неста-бильность, инициированную CIN/анеуплоидией, можно рассматривать, с одной стороны, как феномен, нераз-рывно связанный с развитием мозга, и с другой -как механизм, обусловливающий развитие патологии мозга в постнатальный период.…”