Genomic Instability in the Brain: Etiology, Pathogenesis and New Biological Markers of Psychiatric Disorders

Abstract

ВведениеНепостоянство или нестабильность генома на уровне последовательности ДНК или хромосом -главная особенность наследственного аппарата всех живых организмов, включая человека. Генетическая изменчи-вость (нестабильность), затрагивающая геном половых клеток, наследуется в ряду поколений клеток и орга-низмов, обеспечивает не только филогенетическое разнообразие генов и хромосом между видами в ходе эволюции, но также лежит в основе различных патоло-гических процессов, нарушающих структуру и функции генома [1,2]. Однако многие широко распростра-ненные и социально значимые заболевания, например онкологические, иммунологические и многие генети-ческие, в значительной степени обусловлены наруше-ниями генома, происходящими не в половых, а в сома-тических клетках на разных стадиях онтогенеза [3][4][5]. Нестабильность генома в онтогенезе проявляется в клетках разных тканей и органов, включая головной мозг. Наиболее частой формой приобретенных геномных изменений является, по-видимому, нестабильность хромосом (CIN, Chromosome instability), или анеупло-идия [4]. Анеуплоидия, или изменение числа хромосом в клетке, затрагивает одновременно сотни или тысячи генов и является наиболее злокачественной формой

Genomic instability in the brain: chromosomal mosaicism in schizophrenia

“…Согласно современным представлениям, его этиоло-гия и патогенез тесно связаны с генетическими фактора-*e-mail: y_yurov@yahoo.com ми. Многие исследователи [1][2][3][4][5][6][7][8] отмечали значимую роль таких генетических факторов, как унаследованные от ро-дителей и возникшие de novo генные и хромосомные мута-ции, редкие вариации числа копий ДНК размером более Цель исследования. Экспериментальная проверка высказанной ранее авторами гипотезы о возможном вовлечении мозаичных вариаций генома (мозаичной анеуплоидии) в патогенез ряда психических болезней, включая шизофрению и аутизм: проведение генетических исследований уровня мозаичных вариаций генома в клетках аутопсийных тканей головного мозга в норме и при шизофрении.…”

“…Современный взгляд на характер предрасположенно-сти к шизофрении основывается на исследованиях, пред-полагающих, что различные типы мутаций и вариаций генома прямо или косвенно вовлекаются в ее патогенез и в совокупности могут объяснить до 20-30% риска воз-никновения этого генетически гетерогенного заболева-ния головного мозга [4][5][6][7][8]. Однако специфические гене-тические и эпигенетические факторы, влияющие на про-цесс взаимодействия генотипа с внешней средой и свя-занные с данным мультифакторным заболеванием психи-ки, до настоящего времени не определены.…”

Mental health disorders in the first years of life: autism spectrum disorders, constitutional and residual-organic abnormalities

“…В частности, выде-лен ряд генетических синдромальных форм: синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл), син-дром Ретта, РАС при синдроме Ангельмана, туберозном склерозе, фенилкетонурии и некоторых формах синдрома Дауна. Большой прогресс в понимании генетики недиф-ференцированных форм РАС достигается внедрением вы-сокоразрешающих геномных технологий, в частности мо-лекулярного кариотипирования [33,34]. Так, при иссле-довании когорты детей с недифференцированной формой аутизма, ассоциированной с умственной отсталостью, в 88% случаев были выявлены различные аномалии и вари-ации генома [35].…”

Yuri B. Yurov (1951-2017)

“…In that issue, Yuri and colleagues provided three main directions of studying somatic genome variations: somatic mosaicism’s role in health and disease [ 114 ], somatic genome variations in the ontogenetic context [ 115 ], and diagnostic issues of studying somatic genome variability [ 116 ]. The paradigm of somatic genomics was then repeatedly postulated indicating the global contribution of genome/chromosome instability to brain diseases [ 117 – 120 ]. Finally, somatic genomic theory suggested a new generalized pathway, linking germline/heritable genome variations, somatic mosaicism and genetic-environmental interactions [ 121 ].…”

“…His diagnostic research was intimately related to working at laboratory of molecular cytogenetics of neuropsychiatric diseases at Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University (Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery), Moscow, Russia. Since the late eighties, numerous reports were published about the increase of diagnostic efficiency of molecular cytogenetic techniques [ 21 , 24 , 25 , 28 , 49 – 51 , 102 – 107 , 112 , 116 , 117 , 130 , 131 ]. For instance, the first Russian array CGH (comparative genomic hybridization) study of a clinical population was the result of Yuri’s tremendous efforts [ 131 , 132 ].…”