Trifunctionalization of the Purine Scaffold Using Mg and Zn Organometallic Intermediates

Abstract

Starting from an appropriate 6-chloro-2-TMS-purine derivative, a regioselective functionalization of the purine scaffold was achieved successively at positions 8, 6, and 2 via zinc and magnesium intermediates which were generated either by a direct zincation with TMPZnCl·LiCl or by an I/Mg exchange with iPrMgCl.

Regioselective Functionalization of Purine Derivatives at Positions 8 and 6 Using Hindered TMP-Amide Bases of Zn and Mg

“…Starting from purine 1h (302 mg, 1.0 mmol), following GP2 and using 4-iodoanisole as aryl iodide, the desired purine 5j was obtained after purification by column chromatography using a gradient elution (EtOAc-pentane, 1:1 to 8:1); yield: 345 mg (85%); orange solid; mp 150-152 °C. Ethyl 4-[6-Chloro-9-(methoxymethyl)-2-(trimethylsilyl)-9Hpurin-8-yl]benzoate (5l) 9 Starting from purine 1e (271 mg, 1.0 mmol), following GP3 and using ethyl 4-iodobenzoate as aryl iodide, the desired purine 5l was obtained after purification by column chromatography using hexane-EtOAc (10:1) as eluent; yield: 380 mg (91%); white solid; mp 121-122°C. The reaction was performed also on 20 and 30 mmol scales furnishing the desired purine 5l in 70% and 85% yield, respectively.…”

“…8 Recently, our group has described for the first time the successive and selective generation of magnesium and zinc organometallic intermediates at positions 6, 8, and 2 to furnish a large collection of novel and highly designed purine derivatives. 9 In the present work, we extend the study in the regioselective functionalization of purine scaffolds to the development of an efficient metalation protocol at positions 8 and 6 of a wide range of purine derivatives using hindered TMP-amide bases 10 (TMP = 2,2,6,6-tetramethylpiperidide).…”

Regioselektive Metallierungen von Pyrimidinen und Pyrazinen mit frustrierten Lewis‐Paaren aus BF3⋅OEt2 und sterisch gehinderten Mg‐ und Zn‐Amidbasen

“…[2] Die dirigierte Metallierung und weitere Funktionalisierung dieser elektronenarmen N-Heterocyclen kann mittels "at"-Basen [3] und in einigen Fällen auch mit Lithiumbasen [4] erreicht werden. [8] Des Weiteren wurde gezeigt, dass diese Metallamid-Basen kompatibel mit einer starken Lewis-Säure wie BF 3 ·OEt 2 sind. Kürzlich wurde auch über C-H-Aktivierungen von verschiedenen N-Heteroarenen berichtet.…”

“…Jedoch sind wegen der geringen Stabilität der entstehenden lithiierten N-Heterocyclen tiefe Temperaturen sowie sorgfältig geplante Reaktionsbedingungen nçtig. [8] Des Weiteren wurde gezeigt, dass diese Metallamid-Basen kompatibel mit einer starken Lewis-Säure wie BF 3 ·OEt 2 sind. [5] Ebenso sind eine Reihe von LiCl-solubilisierten TMP-Metallbasen (TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl) bekannt.…”

“…[6] Diese zeigen eine hohe kinetische Basizität und ermçglichen somit die Metallierung zahlreicher Diazine [7] und Purine. [8] Des Weiteren wurde gezeigt, dass diese Metallamid-Basen kompatibel mit einer starken Lewis-Säure wie BF 3 ·OEt 2 sind. [9] Dabei wird die Reaktivität der sterisch gehinderten TMP-Base durch BF 3 ·OEt 2 nicht aufgehoben, sondern kann im Gegenteil ein synergetischer Effekt beobachtet werden (doppelte Aktivierung).…”