Regioselektive Metallierungen von Pyrimidinen und Pyrazinen mit frustrierten Lewis‐Paaren aus BF₃⋅OEt₂ und sterisch gehinderten Mg‐ und Zn‐Amidbasen

Abstract

Die Funktionalisierung von Diazinen ist von großer Bedeutung, da diese N-Heterocyclen in zahlreichen Naturstoffen sowie pharmazeutischen und agrochemischen Wirkstoffen vorkommen. [1] Außerdem finden sie interessante Anwendungen in der Materialwissenschaft und der Polymerchemie. [2] Die dirigierte Metallierung und weitere Funktionalisierung dieser elektronenarmen N-Heterocyclen kann mittels "at"-Basen [3] und in einigen Fällen auch mit Lithiumbasen [4] erreicht werden. Jedoch sind wegen der geringen Stabilität der entstehenden lithiierten N-Heterocyclen tiefe Temperaturen sowie sorgfältig geplante Reaktionsbedingungen nçtig. Kürzlich wurde auch über C-H-Aktivierungen von verschiedenen N-Heteroarenen berichtet. [5] Ebenso sind eine Reihe von LiCl-solubilisierten TMP-Metallbasen (TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl) bekannt. [6] Diese zeigen eine hohe kinetische Basizität und ermçglichen somit die Metallierung zahlreicher Diazine [7] und Purine. [8] Des Weiteren wurde gezeigt, dass diese Metallamid-Basen kompatibel mit einer starken Lewis-Säure wie BF 3 ·OEt 2 sind. [9] Dabei wird die Reaktivität der sterisch gehinderten TMP-Base durch BF 3 ·OEt 2 nicht aufgehoben, sondern kann im Gegenteil ein synergetischer Effekt beobachtet werden (doppelte Aktivierung). Eine regioselektive Metallierung von zahlreichen Pyridinen und Pyridinderivaten ist demnach durchführbar, [10] die ohne die Verwendung dieser Lewis-Paar-Kombination nicht mçglich wäre. Diese Vereinbarkeit einer starken Lewis-Säure mit einer Lewis-Base durch sterische Hinderung entspricht dem Konzept der frustrierten Lewis-Paare. [11] Hier berichten wir über eine neuartige BF 3 -unterstützte, regioselektive Metallierung von biologisch relevanten Pyrimidinderivaten und Purinen. Als eine Anwendung haben wir eine neue Strategie für die BF 3 -vermittelte, regioselektive Vollfunktionalisierung von Pyrazinen entwickelt.So haben wir festgestellt, dass die Verwendung von BF 3 ·OEt 2 eine orthogonale Metallierung des Pyrimidingerüsts ermçglicht. Die Reaktion von 4,6-Dimethoxypyrimidin (1 a) mit TMPMgCl·LiCl (2, 1.1 ¾quiv., THF, 0 8C, 40 min) führt zu einer regioselektiven Magnesierung in Position 5 (Schema 1). Nach Iodolyse wird das zu erwartende Iodid 3 a in einer isolierten Ausbeute von 85 % erhalten. Im Gegensatz dazu führt die Reaktion von Pyrimidin 1 a mit BF 3 ·OEt 2 (1.1 ¾quiv., 0 8C, 15 min) gefolgt von TMPZnCl·LiCl (4, 1.5 ¾quiv., THF, À20 8C, 1 h) zu einer quantitativen Metallierung in Position 2. Nach einer Cu-vermittelten Allylierung mit 3-Bromcyclohexen (5 a) wurde das gewünschte 2-funktionalisierte Pyrimidin 3 b in einer Ausbeute von 92 % isoliert (Schema 1). Dieses Verhalten kann durch eine erhçhte Acidität in Position 2 erklärt werden, die aus der Komplexierung von BF 3 durch den Pyrimidinring (im Gegensatz zur sterisch gehinderten Lewis-Base TMPZnCl·LiCl) resultiert, und somit ein totales Umschalten der Regioselektivität erlaubt. [12] Ebenso geht das zinkierte Intermediat von 1 a eine Negishi-Kreuzkupplung [13] mit 4-Iodanisol (5 b) unter Verwendung v...

Preparation and Regioselective Metalation of Bis(trimethylsilyl)methyl‐Substituted Aryl Derivatives

“…Recently, the bis(silyl)methyl moiety has also been used for Wittig rearrangements and Prins cyclization 7. Also, we have shown that the pyrazine scaffold can be fully functionalized starting from a BTSM‐substituted pyrazine8 by using the magnesium base TMP 2 Mg ⋅ 2 LiCl ( 1 ; TMP=2,2,6,6‐tetramethylpiperidyl) 9. Herein, we report a simple way to introduce the BTSM substituent onto an aromatic system by using a Kumada–Corriu cross‐coupling reaction10 between (Me 3 Si) 2 CHMgBr ⋅ LiCl ( 2 )11 and various aryl bromides.…”

Preparation and Regioselective Magnesiation or Lithiation of Bis(trimethylsilyl)methyl‐Substituted Heteroaryls for the Generation of Highly Functionalized Heterocycles

“…The bis(trimethylsilyl)methyl group (BTSM) [1] pioneered by Snieckus [2] has been used for the efficient regioselective metalation of aromatic substrates, [3] as wella sf or that of af ew heterocycles, such as pyrazines. [4] Additionally,t he BTSMg roup has recently found an umber of applications in organic synthesis [5] due to its unique synthetic features (steric hindrance combined with facile transformation). Herein, we report the preparation of various BTSM-substituted heterocyclesa sw ell as their regioselective metalation [6] andf urther functionalization.…”

Pyrimidin‐6‐yl Trifluoroborate Salts as Versatile Templates for Heterocycle Synthesis

“…In addition to their ubiquity in the biological sciences, pyrimidine derivatives are also common building blocks in many functional materials such as supramolecular assemblies, non-linear optics and organic electronics. [2] The ring C-H metalation of pyrimidines offers a direct means to further functionalize these systems, [3] and this has been successfully implemented at C2, [4] C4, [5] and C5. [6] However, ring metalation requires strong bases and often leads to low yields of products due to the propensity of these intermediates to undergo dimerization.…”