Transformations of Acylation Products of Functionally 4-Substituted 2-Alkyl(aryl)-5-hydrazino-1,3-oxazoles into 1,3,4-Oxadiazole Derivatives

Abstract

Acylation products of 2-aryl-5-hydrazino-4-X-1,3-oxazoles [X = C(O)OAlk, P(O)(OAlk) 2 ], when heated in acetic acid or ethanol, undergo recyclization and transform into the derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2-ylglycine or its phosphonyl analog. A similar rearrangement also occurs in the reactions of 2-alkyl(aryl)-5-hydrazino-1,3-oxazole-4-carbonitriles with carboxylic acid chlorides in pyridine, but it is accompanied by additional cyclization involving the amide residue and nitrile group, yielding 2-(5-amino-1,3-oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazole derivatives.A systematic study of the reactions of b,b-disubstituted enamides I3III with hydrazine hydrate, initiated recently [133] and continued in this work, showed that the possible applications of this polycondensation are fairly wide, and it is indispensable for preparative synthesis of 5-hydrazino-1,3-oxazole derivatives IV3 VI containing in 4-position various electron-withdrawing groups: C(O)OAlk, P(O)(OAlk) 2 , and C=N. The 1 H NMR and IR spectra of these products are consistent with their suggested structures (Table 1). Transformations I 6 IV, II 6 V, and III 6 VI are similar to the extensively studied cyclocondensations of enamides I3III with primary and secondary amines (see references in [4]). Therefore, there is no doubt that compounds IV3VI are, indeed, the 5-hydrazino-1,3-oxazole derivatives differently reacting with carboxylic acid chlorides in the presence of bases. The reaction pathway essentially depends on the structure of electron-withdrawing substituents in 4-position of the heteroring and on the acylation conditions. In particular, acylation of the hydrazino group in alkyl esters of 2-aryl-5-hydrazino-1,3-oxazole-4-carboxylic acids IV and their phosphonyl analogs V in acetonitrile in the presence of an equimolar amount of triethylamine mainly occurs at the nitrogen atom more remote from the oxazole ring. The reaction yields b-acylation products VII and VIII containing the HtNHNHCO fragment, as indicated by the 1 H NMR spectra (Table 1).At the same time, 2-aryl-5-hydrazino-1,3-oxazole-4-carbonitriles VI structurally related to IV and V react with carboxylic acid chlorides in the presence of triethylamine quite differently, yielding mainly the a-acylation products HtN(COR 2 )NH 2 whose structure was unambiguously proved by spectral and chemical methods [2]. The acylation pathway of substrates VI changes if the acylation with carboxylic acid chlorides is performed in pyridine. The b-acylation products IX formed in the first step are difficult to isolate pure, because they readily undergo further transformations (see scheme). However, we were able to isolate one of these compounds (X = CN, R 1 = R 2 = 4-CH 3 C 6 H 4 ) and to record its 1 H NMR spectrum. The spectrum contained two broadened singlets at 10.43 and 10.93 ppm, assignable to two different N3H protons in the HtNHNHCO group.The structural similarity of b-acylation products VII3IX was proved not only by spectroscopy, but also by the fact that, in contrast to the isomeric a-acylation products, compoun...

Development of a Diversity-Oriented Approach to Oxazole-5-amide Libraries

“…Copies of 1 H and 13 C NMR spectra for all compounds, additional results and discussion, ORTEP plots of structures confirmed by X-ray crystallography, and analysis of compound purity by HPLC. This material is available free of charge via the Internet at http://pubs.acs.org.…”

“…Examples of stable 5-aminooxazoles are essentially limited to those bearing an electron-withdrawing functionality at the 4-position, typically a cyano group, [5][6][7][8][9] an amide, 10,11 or an additional heterocycle. [12][13][14] In order to resolve this difficulty, we recently reported 15 a preparation of N-Boc compound 2a via phosgene-mediated cyclization of R-acylaminonitrile 3a, followed by trapping with tert-butyl alcohol (Scheme 1). This Boc-protected intermediate served as a suitable precursor to a library of 2,4-diphenyloxazole-5-amides that were evaluated for their antiprion activity.…”

α(β)-Sulfonyl(phosphoryl)acrylonitriles and enamines in the synthesis of biologically active heterocycles

“…При дії N-нуклеофілів на такі похідні відбувається заміна одного з атомів хлору на залишок нуклеофілу, у той час як інший атом хлору бере участь в утворенні оксазольного циклу як відхідна група. Такі реакції були здійснені з первинними та вторинними амінами [58,59] та гідразином [60,61]. Варто зазначити, що як і у випадку аналогічних сульфоніленамінів (схема 37), такі реакції перебігають однореакторно без виділення проміжних речовин, у багатьох випадках -з прийнятними виходами кінцевих продуктів 145.…”

“…Варто зазначити, що як і у випадку аналогічних сульфоніленамінів (схема 37), такі реакції перебігають однореакторно без виділення проміжних речовин, у багатьох випадках -з прийнятними виходами кінцевих продуктів 145. Схильність енамінів 144 до такого типу гетероциклізацій допускає досить широке варіювання умов реакції, навіть для близьких за будовою речовин; наприклад, перемішування енаміну та аміну в розчині дихлорометану [58], у водно-спиртовому лужному розчині [58], у метанолі в присутності триетиламіну або довготривало за кімнатної температури, або впродовж кількох годин при кип'ятінні [59], а також для гідразину -за кімнатної температури у тетрагідрофурані [60,61].…”

“…В публікації [66] було представлено перший приклад C-фосфорильованих фуразано [3,4- дології лежить циклізація діетил(1-(п-толуїламідо)-2,2-дихлоровініл)фосфонату 163 в 5-гідразино-2-(п-толіл)-1,3-оксазол з діетилфосфонатною групою в положенні 4 -сполуку 164 (схема 55) [61,68]. Наступна обробка оксазолілгідразину 164 хлорангідридами карбонових кислот гетероциклічного ряду в присутності N,N-диметиланіліну як основи завершувалась синтезом гідразидів 165.…”