Trade-offs in antibody repertoires to complex antigens

Abstract

Pathogens vary in their antigenic complexity. While some pathogens such as measles present a few relatively invariant targets to the immune system, others such as malaria display considerable antigenic diversity. How the immune response copes in the presence of multiple antigens, and whether a trade-off exists between the breadth and efficacy of antibody (Ab)-mediated immune responses, are unsolved problems. We present a theoretical model of affinity maturation of B-cell receptors (BCRs) during a primary infection and examine how variation in the number of accessible antigenic sites alters the Ab repertoire. Naive B cells with randomly generated receptor sequences initiate the germinal centre (GC) reaction. The binding affinity of a BCR to an antigen is quantified via a genotype–phenotype map, based on a random energy landscape, that combines local and distant interactions between residues. In the presence of numerous antigens or epitopes, B-cell clones with different specificities compete for stimulation during rounds of mutation within GCs. We find that the availability of many epitopes reduces the affinity and relative breadth of the Ab repertoire. Despite the stochasticity of somatic hypermutation, patterns of immunodominance are strongly shaped by chance selection of naive B cells with specificities for particular epitopes. Our model provides a mechanistic basis for the diversity of Ab repertoires and the evolutionary advantage of antigenically complex pathogens.

The evolution within us

“…Strong competition between B cells for both antigen and T cell help inside germinal centres discards many mutations and promotes the growth of highaffinity cells. In this issue, Childs et al [119] show that parallel evolution in multiple germinal centres promotes adaptation to multiple epitopes. More complex antigens can compromise this response.…”

“…More complex antigens can compromise this response. In addition to providing a null model for immunodominance, Childs et al [119] show that competition between antibodies and B cells inside germinal centres attenuates the bias in epitope targeting and increases the breadth of the repertoire. This model thus suggests that the immune system may have evolved to optimize a trade-off between mounting an effective response to any one epitope versus many, a trade-off that may be exploitable by pathogens.…”

The mechanism of humoral immune response to allogeneic organ transplantation

“…Часть дифференцируется в антителопро-дуцирующие короткоживущие (в течение несколь-ких недель) плазматические клетки (КПК), секре-тирующие главным образом антитела IgM-класса с относительно невысокой степенью аффинности [12,19,25,26]. Часть клеток трансформируется в В-клетки памяти (ВкП), экспрессирующие преиму-щественно IgM ВкР [16,19,27].…”

“…Часть клеток трансформируется в В-клетки памяти (ВкП), экспрессирующие преиму-щественно IgM ВкР [16,19,27]. Оставшиеся активи-рованные В-клетки направляются обратно в фолли-кулы, формируя олигоклональные герминативные центры (ГЦ), в которых происходит созревание аффинности ВкР, переключение класса Ig, клональ-ная экспансия и окончательная дифференцировка либо в высокоаффинные долгоживущие плазма-тические клетки (ДПК), либо в В-клетки памяти с преимущественно IgG ВкР [19,26,[28][29][30][31][32]. Таким образом, при первичном ответе уже к 3-му дню после аллогенной трансплантации иммунная сис-тема реципиента способна вырабатывать IgM-анти-тела, направленные к несовпадающим донорским HLA-антигенам [33,34].…”

“…Часть активированных В-клеток направляется из экстрафолликулярного пространства в централь-ную часть фолликула, где они попадают в плот-ное окружение фолликулярных дендритных кле-ток (ФДК) [26,37]. Вместе с В-клетками сюда же мигрируют и участвовавшие в их активации Тх, приобретая фенотип фолликулярных Т-хелперов (ФТх).…”