Thymidine esters as substrate analogue inhibitors of angiogenic enzyme thymidine phosphorylase in vitro

Javaid, Sumaira; Ishtiaq, Marium; Shaikh, Muniza; Hameed, Abdul; Choudhary, M. Iqbal

doi:10.1016/j.bioorg.2016.11.007

Cited by 9 publications

(10 citation statements)

References 30 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Bu madde, timidin kinaz ile monofosfat formu olan, trifluridin monofosfata (TF-TMP) fosforile edilir. 15 TF-TMP, DNA biyosentezinin temel bir nükleotit öncüsü olan timidilatın hücre içi tek kaynağı, anahtar enzimi olan timidilat sentazı (TS) inhibe eder. 11 Trifluridin monofosfat (TF-TMP), tirozinin 146 aktif bölgesine direkt bağlanarak TS'ı inhibe eder, 2'-Deoksiüridin-5'-monofosfat'ın (dUMP) 2'-deoksitimidin-5'-monofosfat'a (dTMP) metilasyonunu önler ve pirimidin sentezini engeller.…”

Section: Tri̇fluri̇di̇n Ve Ti̇pi̇rasi̇l Etki̇ Mekani̇zmasiunclassified

“…17 ŞEKİL 8: Timidin fosforilaz (TP) reaksiyon yolağı. 15 Tuğçe [191][192][193][194][195][196][197][198][199][200] din fosforilaz (TP) tarafından ilk geçiş metabolizması olduğu düşünülmüştür. Bununla birlikte, tipirasil ilavesiyle oral uygulamanın mümkün olabileceği görülmüştür.…”

Section: Tri̇fluri̇di̇n Ve Ti̇pi̇rasi̇l Etki̇ Mekani̇zmasiunclassified

“…Trombosit kaynaklı endotelyal hücre büyüme faktörü (PDECGF), anjiyojenez için gerekli ilk adımı, yani endotel hüc-resinin yer değiştirme ve çoğalmasını kolaylaştı-rır. 15 Tümör büyümesi ve metastaz yeterli bir kan dolaşımına bağlıdır ve bu nedenle tümör kaynaklı anjiyojenezin klasik sitotoksik kemoterapi ile birlikte inhibe edilmesi, bir anti-anjiyojenik ajan sitotoksik bileşikler ile kombine edildiğinde klinik öncesi modellerde gösterildiği gibi, solid tümörlü hastalarda sağkalımı geliştirmek için bir strateji olabilir. 19 Timidin fosforilaz (TP) hem ökaryotik hem de prokaryotiklerde bulunan pirimidin bazlı bir nük-leozit fosforilazdır.…”

Section: Tri̇fluri̇di̇n Ve Ti̇pi̇rasi̇l Etki̇ Mekani̇zmasiunclassified

“…Küçük moleküllerle TP inhibisyonu, kanser kemoterapisinde cazip bir yaklaşım haline gelmiştir. 15 Trombosit kaynaklı endotelyal hücre büyüme faktörü (PDECGF)/Timidin fosforilaz (TP) aracılığıyla 2-deoksi-D-riboz hızla oluşur ve artmış seviyeleri hipoksi ile indüklenen apoptozise direnç gösterebilen vasküler endotel hücrelerinin kemotaksisini arttı-rarak anjiyojenezi teşvik etmektedir. Çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalar deoksiribozun, anjiyojenik özelliklere sahip olduğunu göstermiştir.…”

Section: Tri̇fluri̇di̇n Ve Ti̇pi̇rasi̇l Etki̇ Mekani̇zmasiunclassified

See 3 more Smart Citations

New Drug Combination in Colorectal Cancer Treatment: Trifluridine and Tipiracil

Avci¹,

Tunçbìlek²

2017

Turkiye Klinikleri J Med Sci

View full text Add to dashboard Cite

Ö ÖZ ZE ET T Kanser önemli bir insan sağlığı problemi olup, hem gelişmekte olan hem de sanayileşmiş ülkelerdeki morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Kanser, dünyadaki ölümlerin önde gelen ikinci nedenidir ve global olarak, 6 ölümden yaklaşık 1 tanesi kansere bağlıdır. Kolorektal kanser dünyada üçüncü en yaygın kanser ve yılda 700.000 ölümle kanserle ilgili ölümlerde dördüncü ölüm sebebi haline gelmiştir. Cinsiyete göre ise kadınlarda ikinci sı-rada (%9.2), erkeklerde üçüncü sırada (%10) görülmektedir. 1990 yılından 2012 yılına kadar her yıl 200.000 yeni vakayla kolorektal kanser görülme sıklığı artmıştır. Kolorektal kanser vakalarının çoğu Batı ülkelerinde (%55) tespit edilmektedir. Kolorektal kanserin erken evrede tespit edilmesi tedavi için önemlidir. Tarama programları ile kolorektal kansere bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılabildiği gözlenmiştir. Tedavide gerekli durumlarda cerrahi müdahale yapı-lırken; 5-florourasil (5-FU), irinotekan, kapesitabin, oksaliplatin gibi kemoterapötikler ile setuksimab, bevasizumab, panitumumab gibi monoklonal antikorlar da kullanılmaktadır. "Trifluridin+tipirasil" kombinasyonu 15 ve 20 mg dozlarında tablet formülasyonunda, yeni bir antineoplastik ajandır. Trifluridin, timidin nükleozit analoğu ve tipirasil, timidin fosforilaz (TP) inhibitörüdür. Metastatik kolorektal kanser hastalarının tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Japonya'daki ulusal sağlık otoriteleri tarafından onaylanmış yeni bir oral floropirimidin tedavisidir. Bu çalışma ile metastatik kolorektal kansere karşı kullanılmak üzere yeni bir ilaç kombinasyonu olan "trifluridin+tipirasil"in yapısı, sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.A An na ah ht ta ar r K Ke el li im me el le er r: : Kolorektal kanser; trifluridin; tipirasil A AB BS ST TR RA AC CT T Cancer is a major human health problem and one of the principal reasons of morbidity and mortality in both developing and industrialized countries. Cancer is the second leading cause of death worldwide and globally nearly 1 in 6 deaths is due to cancer. Colorectal cancer is third most common cancer and the fourth most common cause of cancer-related death, with 700.000 deaths per year. By gender, colorectal cancer is the second most common cancer in women (9.2%) and the third in men (10%). The incidence of colorectal cancer has risen by 200.000 new cases per year from 1990 to 2012. Most cases of colorectal cancer are detected in Western countries (55%). Early detection of colorectal cancer is important for treatment. It has been observed that morbidity and mortality due to colorectal cancer can be reduced by screening programs. Surgical intervention, chemotherapeutics such as 5-fluorouracil (5-FU), irinotecan, capecitabine, oxaliplatin and monoclonal antibodies like cetuximab, bevacizumab, panitumumab are used for treatment. The combination of "Trifluridine/tipiracil" 15 and 20 mg tablets, is a new antineoplastic agent. "Trifluridine/tipiracil" is comprised of an antineoplastic thymidine-based nucleoside ana...

show abstract

Section: Tri̇fluri̇di̇n Ve Ti̇pi̇rasi̇l Etki̇ Mekani̇zmasiunclassified

See 2 more Smart Citations

New Drug Combination in Colorectal Cancer Treatment: Trifluridine and Tipiracil

Avci¹,

Tunçbìlek²

2017

Turkiye Klinikleri J Med Sci

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…As purine or pyrimidine moieties play crucial role in TPase inhibition, thymidine was functionalized to improve the inhibitory activity. In this regard, C‐3′/5′ hydroxyl groups were benzoylated to afford ester/diester derivatives (Javaid, Ishtiaq, Shaikh, Hameed, & Choudhary, ). The lead compounds were evaluated for their TPase inhibition activity using 7‐deazaxanthine as standard TPI (Table ).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Evolution of uracil based thymidine phosphorylase inhibitors, SAR and electronic correlation: revisit

Dorababu¹

2019

Drug Development Research

View full text Add to dashboard Cite

Thymidine phosphorylase (TPase), a dimeric proteinaceous enzyme is responsible for elevation of drug resistance and cell apoptosis. Increased TPase levels lead to angiogenesis which is a major culprit for the metastasis and cancer in the body. Hence, an efficient approach for anticancer drug discovery is based up on inhibition of thymidine phosphorylase enzyme. Solving of the crystal structure of TPase made the drug discovery easier. Legion of drugs was designed and synthesized having a wide variety of structural moieties and different functionalities such as phosphonic acid, amines, arylamines, acetamides, benzoyl, esters, amides, and so forth. Among the structural designs and models engineered, uracil is one of the structural motifs utilized for drug design. In this review, uracil is chosen where in structural unit with its structural modifications were summarized. Uracil unit could be structurally modified at its N1, N3, C5, and C6 positions to afford innumerable uracil derivatives. In general consensus, N1‐ and N3‐substituted uracil derivatives resulted in diminished/lower inhibitory activities which might be attributed to reduced acidic character. Whereas, substitution at 5‐ and 6‐positions have yielded fruitful results and excellent thymidine phosphorylase inhibitors prevailed. Furthermore, uracil possessing nucleoside uridine/deoxyuridine was also derivatized to afford potential TPase inhibitors. 3′‐ & 5′‐Hydroxyl groups of uridine/deoxyuridine were also exploited for derivative preparation and some of them were found to be potent TPase inhibitors.

show abstract

Nuclear genes involved in mitochondrial diseases caused by instability of mitochondrial DNA

et al. 2018

View full text Add to dashboard Cite

Mitochondrial diseases are defined by a respiratory chain dysfunction and in most of the cases manifest as multisystem disorders with predominant expression in muscles and nerves and may be caused by mutations in mitochondrial (mtDNA) or nuclear (nDNA) genomes. Most of the proteins involved in respiratory chain function are nuclear encoded, although 13 subunits of respiratory chain complexes (together with 2 rRNAs and 22 tRNAs necessary for their translation) encoded by mtDNA are essential for cell function. nDNA encodes not only respiratory chain subunits but also all the proteins responsible for mtDNA maintenance, especially those involved in replication, as well as other proteins necessary for the transcription and copy number control of this multicopy genome. Mutations in these genes can cause secondary instability of the mitochondrial genome in the form of depletion (decreased number of mtDNA molecules in the cell), vast multiple deletions or accumulation of point mutations which in turn leads to mitochondrial diseases inherited in a Mendelian fashion. The list of genes involved in mitochondrial DNA maintenance is long, and still incomplete.

show abstract

Thymidine esters as substrate analogue inhibitors of angiogenic enzyme thymidine phosphorylase in vitro

Cited by 9 publications

References 30 publications

New Drug Combination in Colorectal Cancer Treatment: Trifluridine and Tipiracil

New Drug Combination in Colorectal Cancer Treatment: Trifluridine and Tipiracil

Evolution of uracil based thymidine phosphorylase inhibitors, SAR and electronic correlation: revisit

Nuclear genes involved in mitochondrial diseases caused by instability of mitochondrial DNA

Contact Info

Product

Resources

About