Thymic stromal lymphopoietin–elicited basophil responses promote eosinophilic esophagitis

Abstract

Eosinophilic esophagitis (EoE) is a food allergy-associated inflammatory disease characterized by esophageal eosinophilia. EoE has become increasingly common, but current management strategies are nonspecific. Thus, there is an urgent need to identify specific immunological pathways that could be targeted to treat this disease. EoE is associated with polymorphisms in the gene that encodes thymic stromal lymphopoietin (TSLP), a cytokine that promotes allergic inflammation, but how TSLP might contribute to EoE disease pathogenesis remains unknown. Here, we describe a new mouse model of EoE-like disease that developed independently of IgE but was dependent on TSLP-elicited basophils. Therapeutic TSLP neutralization or basophil depletion also ameliorated established EoE-like disease. Critically, in human subjects with EoE, we observed elevated TSLP levels and exaggerated basophil responses in esophageal biopsies, and a gain-of-function TSLP polymorphism was associated with increased basophil responses. Together, these data suggest that the TSLP-basophil axis could be therapeutically targeted to treat EoE.

Protective Role of STAT6 in Basophil-Dependent Prurigo-like Allergic Skin Inflammation

“…In sharp contrast to our expectations, prurigo-like skin lesions in mice were exacerbated in the absence of STAT6 signaling. In parallel with these findings, histopathologically, basophil infiltration was enhanced, which might be associated with increased IL-33 and TSLP expression (46,51) (36). Eosinophil infiltration in the dermis is a characteristic feature of human prurigo reactions, but the pathogenic role of eosinophils in allergic inflammation is still a matter of disagreement.…”

Genome-wide association studies in asthma: progress and pitfalls

“…The TSLP association with eosinophilic esophagitis 53 is another condition highly dependent on T H 2 cells and cytokines. 55,56 Inhibition of TSLP activity by intravenous injection of a human anti-TSLP antibody for up to 3 months attenuated both early and late bronchial reactions to exposure to allergen challenge, supporting the role of this protein in allergic asthma and highlighting its potential as a therapeutic target. 57 The MHC locus has been associated with asthma and asthma-related phenotypes in many studies, and its role in the development and activation of T cells makes HLA alleles key regulators of immunopathology.…”

La mystérieuse œsophagite à éosinophiles garde encore quelques secrets

“…Une publication récente, qui rassemble certains des plus grands experts de l'EoE des deux côtésd e l'Atlantique, présente désormais l'EoE comme une hypersensibilité alimentaire non-dépendante des IgE, en soulignant son origine immuno-antigénique mais en la distinguant des allergies alimentaires [9]. [29,30,31]. Ces molécules sont aussi connues comme étant directement impliquées dans la différentiation et/ou le recrutement des éosinophiles.…”

“…On aa ussi montré que l'IL-13 avait des activitésd irectes sur les cellules épithéliales de l'oesophage qui pourraient expliquer certaines lésions et symptômes de l'EoE [32]. Et donc ces molécules ont été sélectionnées comme les premiers candidats potentiels pour développer de nouvelles thérapies de l'EoE, notamment à partir de modèles animaux prometteurs [33,34,31,35]. En revanche, il n'a pas encore été démontré que des anticorps anti-IL-5 ou anti-IL-13 utilisésc hez des patients souffrant d'EoE pouvaient entraîner un bénéfice clinique, malgré quelques signes positifs dans des études préliminaires [36,37], alors même que l'anti-IL-5 utilisé (mepolizumab) ar e ç uu na grément aux USAp our traiter l'asthme sévère.…”

“…Ce caractère non-essentiel aa ussi été suggéré chez des souris déficientes en IL-13, qui étaient résistantes dans un modèle expérimental classique d'EoE [38], ainsi que des souris traitées avec un anticorps anti-IL-13 (A. Vicari, données non publiées). Finalement, à ce profilc lassique Th2/éosinophiles, il convient d'ajouter d'autres populations de leucocytes fréquemment impliquées dans les réactionsi n fl ammatoiresa llergiques :l es basophiles et les mastocytes, qui pourraient jouer un rôle spécifique important dans la pathogénie de l'EoE [31,39,40], et peut-être permettre de distinguer l'EoE des formes d'éosinophilie oesophagienne répondante aux IPP [41].…”