Thiazolylaminomannosides As Potent Antiadhesives of Type 1 Piliated Escherichia coli Isolated from Crohn’s Disease Patients

Abstract

Adherent-invasive Escherichia coli (AIEC) have previously been shown to induce gut inflammation in patients with Crohn's disease (CD). We developed a set of mannosides to prevent AIEC attachment to the gut by blocking the FimH bacterial adhesin. The crystal structure of the FimH lectin domain in complex with a lead thiazolylaminomannoside highlighted the preferential position for pharmacomodulations. A small library of analogues showing nanomolar affinity for FimH was then developed. Notably, AIEC attachment to intestinal cells was efficiently prevented by the most active compound and at around 10000-fold and 100-fold lower concentrations than mannose and the potent FimH inhibitor heptylmannoside, respectively. An ex vivo assay performed on the colonic tissue of a transgenic mouse model of CD confirmed this antiadhesive potential. Given the key role of AIEC in the chronic intestinal inflammation of CD patients, these results suggest a potential antiadhesive treatment with the FimH inhibitors developed.

Glycoconjugates and Glycomimetics as Microbial Anti-Adhesives

“…AIEC eradication from the intestinal tract also does not require adsorption and monovalent mannosides have been reported as effective agents in this application [32]. Recently [25], polymers of different size and topology were synthesized by co-polymeraztion of N-(α-mannopyranosyloxy)heptyl]methacrylamide (HMM) with different monomers, to obtain a set of defined linear or star glycopolymers carrying from 31 to 269 copies of α-D-HM 2.…”

“…The biochemical and structural data that have been accumulating on sugar-protein interactions, and the current ability to decipher the sequence and function of cell-associated glycans, will surely offer in the near future the possibility of developing novel tools to interfere in the infection process using materials that mimic the natural presentation of adhesion oligosaccharides. [8], heptyl α-D-mannoside (α-D-HM) 2 [9], 3 [13], 4 [15] and 5 [17] for antiadhesion therapy of urinary tract infections; FimH antagonist 6 [32,33] was developed for antiadhesion of AIEC to intestinal cells; b) Surface functionalization of small NDs 5 by Diels-Alder reaction of an in situ generated o-quinodimethide [27]. The sugar 10 is grafted using a thiol-ene reaction [34]; c)…”

Fundamental and Applied Lectinology: Contribution of Lviv Scientists (1972-2017) Dedicated to 75th Birth Anniversary of Maxym D. Lutsik – Lviv Lectinologists Team Founder

“…Білим (рис. 5) лектини використовува-лися для дослідження ролі поверхневих глі-канів відмираючих клітин у процесах їх усу-нення (ефероцитозу) системою макрофагів; змін поверхні клітин при загибелі та їхнього впливу на сусідні клітини, зокрема, імунної системи; ролі гліканів у забезпеченні взаємо-дії патогенів з клітинами господаря, зокрема, адгерентно-інвазивних бактерій E.coli з кліти-нами епітеліального ряду, а також імунними клітинами (нейтрофіли, моноцити) організму господаря; для дослідження процесів актива-ції нейтрофілів та утворення ними позаклітин-них нейтрофільних пасток, участі останніх у фізіологічних процесах захисту організму та при патологічних станах; впливу активації нейтрофілів на зміну гліканових компонентів оточуючих молекул, зокерма молекул імуно-глобулінів, задіяних у запальних процесах [151,154,159]. Були створені специфічні тва-ринні моделі для дослідження процесів запа-лення тканин та органів при імунних та автоі-мунних процесах, для оцінки імунної відповіді …”

Reprint of “Biogenesis and adhesion of type 1 and P pili”

“…Mannosides target the actual adhesin-receptor interaction of type 1 pili, and include mannose based derivatives containing azobenzene, thiazoylamines and long chain alkyl groups [91][92][93]. Orally available diphenyl mannosides have proven effective in combatting established UTIs in vivo [94].…”