Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Women with Epilepsy Before, During, and After Pregnancy

Abstract

During pregnancy, the pharmacokinetics of an antiepileptic drug is altered because of changes in the clearance capacity and volume of distribution. These changes may have consequences for the frequency of seizures during pregnancy and fetal exposure to antiepileptic drugs. In 2009, a review was published providing guidance for the dosing and therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs during pregnancy. Since that review, new drugs have been licensed and new information about existing drugs has been published. With this review, we aim to provide an updated narrative overview of changes in the pharmacokinetics of antiepileptic drugs in women during pregnancy. In addition, we aim to formulate advice for dose modification and therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs. We searched PubMed and the available literature on the pharmacokinetic changes of antiepileptic drugs and seizure frequency during pregnancy published between January 2007 and September 2018. During pregnancy, an increase in clearance and a decrease in the concentrations of lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine's active metabolite licarbazepine, topiramate, and zonisamide were observed. Carbamazepine clearance remains unchanged during pregnancy. There is inadequate or no evidence for changes in the clearance or concentrations of clobazam and its active metabolite N-desmethylclobazam, gabapentin, lacosamide, perampanel, and valproate. Postpartum elimination rates of lamotrigine, levetiracetam, and licarbazepine resumed to pre-pregnancy values within the first few weeks after pregnancy. We advise monitoring of antiepileptic drug trough concentrations twice before pregnancy. This is the reference concentration. We also advise to consider dose adjustments guided by therapeutic drug monitoring during pregnancy if the antiepileptic drug concentration decreases 15-25% from the pre-pregnancy reference concentration, in the presence of risk factors for convulsions. If the antiepileptic drug concentration changes more than 25% compared with the reference concentration, dose adjustment is advised. Monitoring of levetiracetam, licarbazepine, lamotrigine, and topiramate is recommended during and after pregnancy. Monitoring of clobazam, N-desmethylclobazam, gabapentin, lacosamide, perampanel, and zonisamide during and after pregnancy should be considered. Because of the risk of teratogenic effects, valproate should be avoided during pregnancy. If that is impossible, monitoring of both total and unbound valproate is recommended. More research is needed on the large number of unclear pregnancy-related effects on the pharmacokinetics of antiepileptic drugs.

Antiepileptic Drugs and Pregnancy

“…Препарат, по мнению ряда авторов, имеет низкий тератогенный риск, а по данным сводного регистра беременности при эпилепсии Великобритании, при лечении леветирацетамом не зарегистрировано ни одного случая больших мальформаций плода [23,36,48]. В целом, при применении леветирацетама в I триместре беременности не зарегистрировано негативного влияния на развитие ребенка, а риск развития ВПР не отличается от популяционного риска -1-3% [23,36,44].…”

“…Тем не менее леветирацетам может применяться в комбинации с карбамазепином или ламотриджином. Во время беременности повышается скорость метаболизма леветирацетама, что может потребовать коррекции (повышения) дозы препарата [44]. Леветирацетам проникает в грудное молоко, но ряд авторов рекомендуют не прерывать грудного вскармливания [36].…”

“…Как и другие ПЭП, ламотриджин может оказывать тератогенное действие, обусловленное, в том числе, его влиянием на дигидрофолатредуктазу с формированием дефицита фолиевой кислоты [36]. Тем не менее, по данным большинства авторов, ламотриджин является одним из наиболее безопасных ПЭП для применения в период беременности [22,44]. Риск развития ВПР при его использовании не превышает среднепопуляционный [22].…”

“…Так же, как и при применении леветирацетама, в период беременности возможно повышение клиренса ламотриджина, что требует соответствующей коррекции дозы [44].…”

“…Особо следует отметить внедрение в клиническую практику ПЭП III поколения, которые сопоставимы либо превосходят по эффективности ПЭП предыдущих поколений и имеют ряд преимуществ [8,49,50]. Эти препараты обладают иными механизмами действия, широким спектром противосудорожной активности, хорошей переносимостью, низким риском развития НЛР, лекарственного взаимодействия и аггравации приступов [44,49,50].…”