The proto-oncogene SRC phosphorylates cGAS to inhibit an antitumor immune response

Advancements in tyrosine kinase-mediated regulation of innate nucleic acid sensing

“…cGAS在细胞内通过动态的核质穿梭方式广泛分布于细胞质和细胞核中，这一现象对cGAS起始免疫应答和维持细胞稳态至关重要。研究发现，DNA损伤可以促使cGAS从细胞质向核内转移，而B淋巴酪氨酸激酶介导的cGAS第215位酪氨酸残基磷酸化使cGAS维持胞内分布 ［ 75 ］ 。酪氨酸激酶Syk可以磷酸化cGAS的Y214和Y215两个相邻的酪氨酸残基，这对cGAS的酶活性和DNA免疫识别信号活化十分关键 ［ 83 ］ 。抑制Syk活性可明显导致cGAMP合成减少以及干扰素诱导基因的下调。此外，Src激酶也能磷酸化cGAS的第248位酪氨酸，从而抑制cGAS的酶活性及其与DNA的结合能力 ［ 84 ］ 。因此，这一机制也被认为是原癌基因 Src 在肿瘤发生早期逃避天然免疫监视的一种重要手段。然而，上述cGAS酪氨酸磷酸化位点的去磷酸化机制和相关磷酸酶尚不明确（ 图2 A）。…”

“…尽管传统观点认为酪氨酸激酶所介导的细胞生长、增殖、抗凋亡信号的异常活化是导致细胞恶化并最终发展成癌症的主要因素。然而，越来越多的证据表明，异常活化的酪氨酸激酶也可以通过调控如核酸天然免疫等其他信号网络来逃避免疫监视，从而间接促进肿瘤的发生和发展。除上述提到的Src激酶诱导cGAS酪氨酸磷酸化并抑制其活性的机制外 ［ 84 ］ ，本团队早先研究还发现，配体非依赖的原癌基因HER2能显著抑制cGAS-STING信号，并有助于HER2阳性的乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等癌细胞实现免疫逃逸 ［ 100 ］ 。尽管这一机制并不直接通过HER2与核酸识别信号的互作，而是依赖于HER2下游丝/苏氨酸激酶Akt1对TBK1的S510位点磷酸化，但使用HER2抑制剂能显著增强宿主核酸免疫识别介导的抗肿瘤免疫应答 ［ 100 ］ 。这些调控机制的发现提示酪氨酸激酶异常活化与核酸免疫识别在肿瘤细胞中功能丧失密切相关，且这种机制可能广泛存在于各类肿瘤细胞中。因此，利用生物化学、分子生物学、肿瘤生物学等研究手段，结合基因组学和蛋白组学的大规模筛选和预测，鉴定并解析酪氨酸激酶与核酸天然免疫信号的互作在不同肿瘤中的功能及机制是需要重点关注和研究的方向。相关调控机制的解析将为肿瘤检测、诊断和治疗提供精准技术支持。例如，基于酪氨酸激酶修饰底物位点制备的磷酸化单克隆抗体可能成为临床肿瘤分类和分级的重要工具；在肿瘤治疗方面，联合使用靶向激酶的抑制剂和激活天然免疫信号的激动剂有望提供高效且特异的治疗策略。…”