The genetics of normal platelet reactivity

Abstract

Genetic and environmental factors contribute to a substantial variation in platelet function seen among normal persons. Candidate gene association studies represent a valiant effort to define the genetic component in an era where genetic tools were limited, but the single nucleotide polymorphisms identified in those studies need to be validated by more objective, comprehensive approaches, such as genome-wide association studies (GWASs) of quantitative functional traits in much larger cohorts of more carefully selected normal subjects. During the past year, platelet count and mean platelet volume, which indirectly affect platelet function, were the subjects of GWAS. IntroductionInterindividual platelet responsiveness to a variety of agonists is highly variable, as documented in several studies of large cohorts of normal persons. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12] At the same time, these and other studies of siblings, twins, and families with a history of coronary artery disease (CAD) have documented that intraindividual responsiveness is highly reproducible over time, regardless of the agonist tested or the chosen method of assessment. These findings strongly suggest that there is a high level of heritability of platelet function, and this has prompted numerous attempts to define the genetic basis for platelet function variability. A summary of platelet functionTo fully appreciate the gene association studies, it is necessary to briefly summarize key aspects of platelet function and establish a molecular and physiologic basis for the selection of genes to study.When a blood vessel is damaged, circulating platelets interact with components of the extracellular matrix, particularly collagen, and a complex series of receptor-ligand interactions ensues that ultimately leads to the formation of a stable platelet plug or thrombus. This process is a continuum of at least 3 phases that we can describe as initiation, extension, and consolidation, each of which entails the cooperation of a different group of receptors.In the initiation phase, plasma von Willebrand factor (VWF) binds to collagen via its A3 domain and becomes structurally altered such that its A1 domain then binds to the platelet membrane receptor glycoprotein Ib-IX-V complex (GPIb complex). It is the GPIb␣ or larger subunit of GPIb that makes direct contact with VWF. This association is a requisite step in the adhesion of platelets to exposed thrombogenic surfaces at sites of vessel wall injury or in regions of atherosclerotic plaque rupture. Concurrently, a more stable platelet monolayer is formed on the collagen surface mediated predominantly by the platelet-specific receptor glycoprotein VI (GPVI) and platelet integrin ␣ 2 ␤ 1 .The engagement of these receptors enhances platelet activation leading to the extension phase, mediated largely by the conversion of prothrombin to thrombin at the activated platelet surface and the secretion of active compounds from platelet granules (␣-granules and ␦-granules), which can further stimulate platelets. One of...

Mean platelet volume: interactions with platelet aggregation activity and glycoprotein IIb-IIIa and Ib expression levels

“…Мы также зарегистрировали прямые корреляции между содержанием ГП IIb-IIIa и ГП Ib, что явилось ожидаемым результатом, принимая во внимание сильную зависимость экспрессии обоих гликопротеинов от размера тромбоцитов. Важно отметить, что для других адгезивных белков тромбоцитов, в частности для коллагеновых рецепторов -a1/b2-интегрина и ГП VI, в ряде исследований было отмечено существенное влияние генетических вариантов на уровень их экспрессии - [12,16,23] и [20,31] соответственно. Также необходимо отметить, что кроме размера тромбоцитов и генетической составляющей, на содержание мембранных молекул адгезии могут оказывать влияние и другие факторы, например, такие как отщепления с поверхности протеолитическими ферментами ("шеддинг") и перераспределение между плазматической мембраной и внутренними мембранными структурами (гранулы и канальцевая система) при активации тромбоцитов.…”

“…Количество молекул клеточной адгезии на поверхности тромбоцитов может значительно варьировать как у здоровых лиц, так и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями -от двукратных вариаций для ГП IIb-IIIa [10][11][12][13][14][15][16] и ГП Ib [12,13,15,[17][18][19], до 5-кратных -для ГП VI [20,21] и 10-кратных -для a2/b1 интегрина [16,22,23]. Взаимосвязи между содержанием этих молекул и интенсивностью опосредуемых ими тромбоцитарных реакций были продемонстрированы для ГП IIb-IIIa [14,15], ГП VI [20,21] и a2/b1 интегрина [22,24].…”

“…В этом же исследовании, при анализе факторов, влияющих на содержание a2/b1 интегрина, была отмечена лишь умеренная взаимосвязь с размером тромбоцитов, но сильное влияние 807Т/С аллельных вариантов a2-цепи. В других работах было также показано отсутствие эффектов ГП IIIa Leu33Pro полиморфизма [12-14, 29, 30] и влияние 807Т/С полиморфизма a2-цепи [12,23] на уровень экспрессии соответствующих белков. Вклад генетической составляющей был зафиксирован для ГП VI -количество этого рецептора было снижено у носителей Pro219 аллели (замена Ser219Pro) [20,31].…”

The computing platelet: integrating environmental cues

“…4 Thus, a variety of candidate gene and genomewide association studies are under way to identify the source of platelet hyperactivity. 5 Further, platelets from certain patients exhibit diminished reactivity to drug or therapy. 6 These features regulate patient clotting time and bleeding propensity.…”

“…[2][3] The DIC theory is supported by the presence in APL of elevated levels of tissue factor and cancer procoagulant. 4 In favor of the fibrinolytic mechanism is the presence of elevated levels of annexin II (ANXII) detected on APL leukemic cells 5 and of normal …”