The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis—Filaggrin and Other Polymorphisms

Abstract

Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disease caused by a combination of genetic and environmental factors. Genetic evidences depict a complex network comprising by epidermal barrier dysfunctions and dysregulation of innate and adaptive immunity in the pathogenesis of AD. Mutations in the human filaggrin gene (FLG) are the most significant and well-replicated genetic mutation associated with AD, and other mutations associated with epidermal barriers such as SPINK5, FLG-2, SPRR3, and CLDN1 have all been linked to AD. Gene variants may also contribute to the abnormal innate and adaptive responses found in AD, including mutations in PRRs and AMPs, TSLP and TSLPR, IL-1 family cytokines and receptors genes, vitamin D pathway genes, FCER1A, and Th2 and other cytokines genes. GWAS and Immunochip analysis have identified a total of 19 susceptibility loci for AD. Candidate genes at these susceptibility loci identified by GWAS and Immunochip analysis also suggest roles for epidermal barrier functions, innate and adaptive immunity, interleukin-1 family signaling, regulatory T cells, the vitamin D pathway, and the nerve growth factor pathway in the pathogenesis of AD. Increasing evidences show the modern lifestyle (i.e., the hygiene hypothesis, Western diet) and other environmental factors such as pollution and environmental tobacco smoke (ETS) lead to the increasing prevalence of AD with the development of industrialization. Epigenetic alterations in response to these environmental factors, including DNA methylation and microRNA related to immune system and skin barriers, have been found to contribute to the pathogenesis of AD. Genetic variants and epigenetic alteration might be the key tools for the molecular taxonomy of AD and provide the background for the personalized management.

Atopik Dermatit ve Genetik

“…Tüm pro-FLG molekülü boyunca ilk tanımlanmış olan iki mutasyon (R501X and 2282del4) ile birlikte bu zamana kadar toplam 49 mutasyon tanımlanmıştır (11). Bu mutasyonların sıklığı toplumlar arasında önemli farklılıklar gösterir.…”

“…FLG gen mutasyonları ile AD arasındaki bu kuvvetli birliktelik binlerce hastanın dahil edildiği meta-analiz çalışmalarında kanıtlanmış olup bu mutasyonlara sahip bireylerde AD görülme riski 3.12-4.78 kat artmaktadır (23,24 başta olmak üzere diğer allerjik hastalıkların ve egzema hepetikum (EH) gibi komplikasyonların görülme sıklı-ğının daha fazla olduğu bulunmuştur (25,26). Orta-ağır AD'li hastaların yaklaşık %50'sinde FLG gen mutasyon varlığı mevcutken, bu sıklık hafif AD'li hastalarda yaklaşık %15 oranındadır (11).…”

“…FLG genindeki fonksiyon kaybettirici mutasyonlar dışında, FLG gen alleleri tarafından düzenlenen pro-FLG molekülü içindeki FLG tekrar sayısı da AD gelişimiyle ilişkilendirilmiştir (11,13). Toplumda sıklıkla 10, 11 veya 12 FLG tekrarına sahip pro-FLG molekül oluşumunu sağlayan FLG gen allel yapısı görülür.…”

“…Filagrin-2 (FLG-2), EDC geni tarafından sentezlenen FLG benzeri bir proteindir ve epidermal farklılaşmada rol oynamaktadır (11). FLG geninde fonksiyon kaybettirici mutasyonların nadir olarak görüldüğü Afrika kökenli AD'li çocukları kapsayan bir çalışmada, FLG-2 genindeki fonksiyon kaybettirici mutasyonların (rs1256784 ve rs16833974) sık olarak bulunduğu ve bu mutasyonlara sahip çocuklarda AD kliniğinin persistan seyir gösterdiği belirlenmiştir (32).…”

Lelp-1, Its Role in Atopic Dermatitis and Asthma: Poland and Portugal

“…Studies of association of genes in AD put in evidence the cluster of the EDC [7,23] and other barrier candidates [29], but the most important associations were related to FLG (filaggrin) [13,[30][31][32] and two null mutations (R510X and 2282del4) [33,34]. In this study we have studied the role of LELP1 (another EDC gene) polymorphism (late cornified envelope-like proline-rich 1) [rs7534334] (a polymorphism 258 bp downstream of the LELP1) using the HapMap database (HapMap data rel28 Phase II+III, August 10, NCBI B36 assembly) and its association with atopic dermatitis and asthma in a Portuguese and Poland's cohort.…”