Thalidomide: Effects on Enzymes of Glutamic Acid Metabolism in Mice

Hirschberg, Erich; Osnos, Martha; Bryant, Sylvia; Ultmann, John E.

doi:10.1126/science.143.3612.1343

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“…Frank et al (1963) found that glutamine contributed to the reversal by nicotinic acid of the toxic effects of thalidomide on protozoa and those of its derivatives containing the phthalimide ring. Hirschberg et al (1964) could find no statistical evidence of alterations in the glutamic dehydrogenase or glutamic oxalacetic transaminase activities of the livers of thalidomide-treated mice, but in every case the livers showed increased enzyme activity. Schumacher et ai.…”

Section: Interference With Gl~tamic Acid Metabolismmentioning

confidence: 73%

The Relation of Vitamin‐B Complex to the Effect of Thalidomide on the Sensitivity of Intracellular Haemoglobin to Oxidation

Metcalf

1967

Develop Med Child Neuro

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SUMMARY In rats, the two hydrolytic derivatives of thalidomide, N‐phthalyl‐D, L‐isoglutamine and N‐(o‐carboxybenzoyl)‐D, L‐isoglutamine, cause a more rapid increase in the sensitivity of intracellular haemoglobin to oxidation by the nitrite ion than do either the D‐ or L‐ form of the parent compound. The other primary and secondary hydrolytic derivatives are without effect. This increase in sensitivity can be prevented and corrected by the simultaneous administration of pyridoxine and ribofiavine but not by either alone. The significance of these findings is discussed. RÉSUMÉ La relation du complexe vitaminique B àt l'effet de la thalidomide sur la sensibilité de l'hémoglobine intracellulaire à l'oxydation Chez le rat, les deux dérivés d'hydrolyse de la thalidomide, N‐phthalyl‐D, L‐isoglutamine et N‐(o‐carboxybenzoyI)‐D, L‐isoglutamine, causent un accroissement plus rapide de la sensibilité de l'hémoglobine intracellulaire à l'oxydation par Hon nitrite que la forme D ou L du composé initial. Les autres dérivés d'hydrolyse primaires ou secondaires sont sans effets. L'accroissement de la sensibilité peut être prévenu et corrigé par l'administration simultanée de pyridoxine et de riboflavine, mais non par une seule de ces substances. La signification de ces observations est discutée. ZUSAMMENFASSUNG Das Verhältnis des Vitamin B Komplexes zu der Eimvirkung von Thalidomid auf die Sensitivität des intracellularen Hämoglobins auf Oxydation Bei Ratten verursachen die beiden hydrolytischen Derivate des Thalidomids, N‐phthalyl‐D, L‐isoglutamine und N‐(o‐carboxybenzoyl)‐D, L‐isoglutamine, einen schnelleren Zuwachs der Sensitivitat des intracellularen Hämoglobins auf Oxydation durch das Nitrat‐lon, als es bei der D‐ oder L‐ Form der Elternverbindung der Fall ist. Die anderen primären und sekundären hydrolytischen Derivate sind ohne Wirkung. Diese Zunahme der Sensitivität can verhindert und korrigiert werden durch die gleichzeitige Verabfolgung von pyridoxine und riboflavine, jedoch nur von beiden zusammen. Die Bedeutung dieser Befunde wird erörtert. RESUMEN L arelación del complejo vitaminico B al efecto de la talidomida en la sensibilidad de la hemoglobina intracelular a la oxidación En ratas, los dos derivativos hidroliticos de la talidomida, N‐ftalilo‐D, L‐isoglutamina y N‐(o‐carboxibenzoilo)‐D, L‐isoglutamina, causan un aumento mas rapido en la sensibilidad de la hemoglobina intracelular a la oxidación por el ion de nitrato que lo hacen la forma D O L del compuesto‐padre. Los otros derivativos hidrolíticos primarios y secundarios no tienen ningunos efectos. Es posible impedir y corregir este aumento en la sensibilidad por la administratión simultánea de piridoxina y de riboflavina pero no por una ni otra sola. Se discute la importancia de estos hallazgos.

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Section: Interference With Gl~tamic Acid Metabolismmentioning

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The Relation of Vitamin‐B Complex to the Effect of Thalidomide on the Sensitivity of Intracellular Haemoglobin to Oxidation

Metcalf

1967

Develop Med Child Neuro

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“…Because he suffered progressive tuberculosis, he took academic leave in 1876. He died in Germany Heinrich Stieda came to Odessa in 1867 to practice eye surgery [38]. In 1875 he oversaw the creation of a 90-bed eye infirmary.…”

mentioning

confidence: 99%

Public health and research in the development of Russian ophthalmology

Carson¹

1989

Doc Ophthalmol

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Thalidomid-Embryopathie im Tierversuch

et al. 1964

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Das Auftreten des Dysmelie-Syndroms in Europa und einigen auger-europ~isehen L~tndern stellt eine in ihrer Form und Ausdehnung einmalige medizinisehe Katastrophe dar, die weiteste Kreise der Bev61kerung in gleieher Weise bewegt hat wie die medizinisehe Faehwelt 36. Naeh den Ermittlungen von L~?cz16,17, McBI~I])E 2a u. a. handelt es sieh dabei urs~ehlieh um die verheerende teratogene Nebenwirkung des his 1961 als v611ig harmlos angesehenen, weir verbreiteten Sedativums Thalidomid, fiir die sieh mit den bisher gebr/~uehliehen ehemiseh-bioehemisehen, toxikologisehen und klinisehen Pr/ifverfahren 12 keinerlei Hinweise ergeben hatten. Wie wit heute wissen, h~ttten jedoeh dariiber hinaus aueh gezielte tierexperimentelle teratologisehe Untersuehungen vor der EJnfiihrung des Thalidomids kaum Anhaltspunkte ftir die inzwisehen bekannt gewordenen keimsehgdigenden Wirkungen erbringen kSnnen, da sich die Mehrzahl der getesteten Laboratoriumstiere als lV[odell ftir die Erzeugung des Dysmelie-Syndroms als ungeeignet erwiesl,a,4,~,G,%%24, 25, ~7,~1,3a. Bei kritiseher Siehtung der vorliegenden Arbeiten konnten lediglich SOMEt~S 30, FELISATI e und GIROUD 4 mit bestimmten Kaninchenrassen (Albinos) dem menschlichen Dysmelie-Syndrom analoge MiBbildungen der Feten erzielen. Kaninchen anderer Rassen erwiesen sich dagegen im teratologischen Versuch auch bei Verwendung h6chster Thalidomiddosen als refrakt/~r27,2s, 33.Die eigentliche Wirkungsweise des Thalidomid auf den embryonalen Stoffwechsel ist trotz intensiver Forsehung der letzten Jahre noch nicht gekl~rt 1~. Insbesondere mul3te der Umstand Anlag zur Besorgnis geben, dab noch keine geeigneten Priifverfahren zur Verfiigung standen, die die teratogene Nebenwirkung neu eingefiihrter Medikamente mit Sicherheit aufdeeken k6nnten 11. Ziel der Untersuchungen muBte es daher sein, ftir diese Zweeke geeignete tierexperimentelle teratologische Testverfahren zu entwickeln. Z. Kinderheilk., Bd. 91 15a

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