Objetivo: Analisar tendência temporal e padrões espaciais da mortalidade por doenças tropicais negligenciadas (DTNs) no Piauí, Brasil, 2001-2018. Métodos: Estudo ecológico misto, com cálculo de razão de risco (RR), análise de tendência espaço-temporal e regressão de Poisson com pontos de inflexão, utilizando-se dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade. Resultados: Verificou-se 2.609 óbitos por DTNs no período (4,60/100 mil habitantes), 55,2% por doença de Chagas. Houve maior risco de morte em homens (RR=1,76 –IC95% 1,25;2,46), idade ≥60 anos (RR=40,71 –IC95% 10,01;165,53), municípios com vulnerabilidade social média (RR=1,76 – IC95% 31,09;2,84), menor porte populacional (RR=1,99 – IC95% 1,28;3,10) e macrorregião dos Cerrados (RR=4,51 – IC95% 2,51;8,11). Verificou-se tendência de aumento nas taxas de mortalidade em 2001-2008 e redução em 2009-2018. Conclusão: A mortalidade por DTNs no Piauí persiste elevada, particularmente por doença de Chagas, entre grupos de maior vulnerabilidade, concentrando-se as maiores taxas no sudoeste da macrorregião do Semiárido, nordeste e sul dos Cerrados.