Telomerase Deletion Limits Progression of p53-Mutant Hepatocellular Carcinoma With Short Telomeres in Chronic Liver Disease

Lechel, André; Holstege, Henne; Begus, Y.; Schienke, Andrea; Kamino, Kenji; Lehmann, Ulrich; Kubicka, Stefan; Schirmacher, Peter; Jonkers, Jos; Rudolph, K. Lenhard

doi:10.1053/j.gastro.2007.01.045

Cited by 58 publications

(33 citation statements)

References 35 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…In contrast to the tumor-promoting effects of transient telomere dysfunction in telomerase-proficient mice, telomere dysfunction impaired tumor progression in telomerase-knockout mice (4,6). aCGH analysis of HCCs from G3 mTerc -/-revealed similarly high levels of chromosomal aberrations compared with tumors of TTD + mice (Figure 3, A and B, and Table 1).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 94%

“…Both checkpoints represent potent tumor-suppressor mechanisms, and tumor cells need to activate telomere maintenance mechanisms -telomerase activation or alternative mechanisms of telomere lengthening (ALT) -in order to gain immortal growth capacity (2). Genetic deletion or pharmacological inhibition of telomerase significantly suppressed the tumor-forming capacity of human cancer cells as well as the progression of tumors in mouse models (3)(4)(5)(6)(7).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…The dual role of telomere shortening and telomerase reactivation in tumor initiation and progression led to the model that both processes may occur sequentially during carcinogenesis (3,6,7). Specifically, telomere shortening (as a consequence of aging or chronic diseases) leads to the induction of chromosomal instability and cancer initiation followed by activation of telomere maintenance mechanisms (telomerase or ALT) required for tumor progression.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 2 more Smart Citations

Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis

Begus‐Nahrmann¹,

Hartmann²,

Kraus³

et al. 2012

J. Clin. Invest.

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Telomere shortening limits the proliferative capacity of a cell, but perhaps surprisingly, shortening is also known to be associated with increased rates of tumor initiation. A current hypothesis suggests that telomere dysfunction increases tumor initiation by induction of chromosomal instability, but that initiated tumors need to reactivate telomerase for genome stabilization and tumor progression. This concept has not been tested in vivo, since appropriate mouse models were lacking. Here, we analyzed hepatocarcinogenesis in a mouse model of inducible telomere dysfunction on a telomerase-proficient background, in telomerase knockout mice with chronic telomere dysfunction (G3 mTerc -/-), and in WT mice with functional telomeres and telomerase. Transient or chronic telomere dysfunction enhanced the rates of chromosomal aberrations during hepatocarcinogenesis, but only telomerase-proficient mice exhibited significantly increased rates of macroscopic tumor formation in response to telomere dysfunction. In contrast, telomere dysfunction resulted in pronounced accumulation of DNA damage, cell-cycle arrest, and apoptosis in telomerase-deficient liver tumors. Together, these data provide in vivo evidence that transient telomere dysfunction during early or late stages of tumorigenesis promotes chromosomal instability and carcinogenesis in telomerase-proficient mice.

show abstract

Section: Resultsmentioning

confidence: 94%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis

Begus‐Nahrmann¹,

Hartmann²,

Kraus³

et al. 2012

J. Clin. Invest.

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…These mice show increased susceptibility to adenoma development (tumor initiation), but they are quite resistant to fully malignant tumor development [82]. Likewise, telomerase deletion limits the progression of p53-mutant HCCs with short telomeres [83]. These observations suggest that the aberrations affecting telomerase activity and senescence controlling genes such as p53 may cooperate during hepatocellular carcinogenesis.…”

Section: Senescence Pathway Aberrations and Telomerase Reactivation Imentioning

confidence: 94%

Senescence and immortality in hepatocellular carcinoma

et al. 2009

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…De plus, les conséquences d'un dysfonctionnement télomérique en l'absence de p53 sont encore mal connues. Il est notamment intéressant qu'en l'absence de p53, la télomérase limite l'activation de voies supprimant la carcinogenèse hépatique [46]. ‡…”

Section: Potentiel Thérapeutique De La Sénescence Induite Par Ciblageunclassified

Cibler les télomères pour forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence

2008

View full text Add to dashboard Cite

La sénescence cellulaire est définie comme un arrêt permanent dans le cycle, généralement à la transition G1/S, dans lequel les cellules sont réfractaires à toute stimulation mitogénique [1]. Après un nombre défini de divisions, les cellules primaires humaines entrent en sénescence, suggé-rant qu'un mécanisme « compte » le nombre de divisions. L'érosion télomérique, rythmée par le nombre de divisions, est le principal mécanisme responsable de cette forme de sénescence, appelée sénescence réplicative. Néanmoins, d'autres voies, généralement liées à la réponse à un stress exogène, peuvent déclencher un arrêt cellulaire similaire à celui de la sénescence réplicative. C'est ce que l'on appelle la sénescence prématurée, qui peut être déclen-chée par une activation mitogénique supraphysiologique, en réponse par exemple à l'expression d'un oncogène, par un stress génotoxique ou par une modification de la chromatine, par exemple par des agents déméthylants. Tous les types de sénescence cellulaire ont en commun des voies de signalisation et des caractéristiques morphologiques. Ainsi, l'activation de p53 apparaît très importante pour l'entrée en sénescence. Il est bien documenté que la mort cellulaire peut servir à limiter la prolifération tumorale [2]. Plus récemment, une série d'articles a montré que la sénescence, lorsqu'elle est induite par des oncogènes, constitue aussi une barrière très efficace contre la formation de tumeurs malignes [3]. Dans ce contexte, deux articles viennent de démontrer que, chez la souris, la perte excessive d'ADN télomérique bloque le développement tumoral en induisant la sénes-cence réplicative [4,5]. Ces résultats confirment le rôle de la sénescence dans la suppression tumorale, indiquent que le dysfonctionnement télomérique peut forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence et attestent de l'intérêt pour des stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses qui cibleraient la télomérase et les télomères. Structure et fonctions des télomèresLes télomères préservent l'intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire et participent à l'architecture fonctionnelle des chromosomes. L'ADN télomérique est de nature répétée. Il est raccourci à chaque division cellulaire car la réplication des extrémités d'une molécule d'ADN linéaire est incomplète [6] (Figure 1). L'érosion réplicative des télomères peut être compensée par l'action de la télo-mérase, une transcriptase inverse spécialisée qui se sert d'un ARN matrice spécifique pour allonger le brin 3' des > Dans les cellules somatiques humaines, les télomères raccourcissent au rythme des divisions cellulaires, jusqu'à l'apparition de télomères dysfonctionnels qui induisent la sénescence ou l'apoptose selon le type cellulaire. Deux études viennent d'être publiées montrant qu'un dysfonctionnement télomérique chez la souris supprime la formation de cancers en déclenchant la sénescence. Ces résultats renforcent la notion que la sénescence est un mécanisme qui limite la prolifération tumorale et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeut...

show abstract

Telomerase Deletion Limits Progression of p53-Mutant Hepatocellular Carcinoma With Short Telomeres in Chronic Liver Disease

Cited by 58 publications

References 35 publications

Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis

Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis

Senescence and immortality in hepatocellular carcinoma

Cibler les télomères pour forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence

Contact Info

Product

Resources

About