Cibler les télomères pour forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence

Abstract

La sénescence cellulaire est définie comme un arrêt permanent dans le cycle, généralement à la transition G1/S, dans lequel les cellules sont réfractaires à toute stimulation mitogénique [1]. Après un nombre défini de divisions, les cellules primaires humaines entrent en sénescence, suggé-rant qu'un mécanisme « compte » le nombre de divisions. L'érosion télomérique, rythmée par le nombre de divisions, est le principal mécanisme responsable de cette forme de sénescence, appelée sénescence réplicative. Néanmoins, d'autres voies, généralement liées à la réponse à un stress exogène, peuvent déclencher un arrêt cellulaire similaire à celui de la sénescence réplicative. C'est ce que l'on appelle la sénescence prématurée, qui peut être déclen-chée par une activation mitogénique supraphysiologique, en réponse par exemple à l'expression d'un oncogène, par un stress génotoxique ou par une modification de la chromatine, par exemple par des agents déméthylants. Tous les types de sénescence cellulaire ont en commun des voies de signalisation et des caractéristiques morphologiques. Ainsi, l'activation de p53 apparaît très importante pour l'entrée en sénescence. Il est bien documenté que la mort cellulaire peut servir à limiter la prolifération tumorale [2]. Plus récemment, une série d'articles a montré que la sénescence, lorsqu'elle est induite par des oncogènes, constitue aussi une barrière très efficace contre la formation de tumeurs malignes [3]. Dans ce contexte, deux articles viennent de démontrer que, chez la souris, la perte excessive d'ADN télomérique bloque le développement tumoral en induisant la sénes-cence réplicative [4,5]. Ces résultats confirment le rôle de la sénescence dans la suppression tumorale, indiquent que le dysfonctionnement télomérique peut forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence et attestent de l'intérêt pour des stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses qui cibleraient la télomérase et les télomères. Structure et fonctions des télomèresLes télomères préservent l'intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire et participent à l'architecture fonctionnelle des chromosomes. L'ADN télomérique est de nature répétée. Il est raccourci à chaque division cellulaire car la réplication des extrémités d'une molécule d'ADN linéaire est incomplète [6] (Figure 1). L'érosion réplicative des télomères peut être compensée par l'action de la télo-mérase, une transcriptase inverse spécialisée qui se sert d'un ARN matrice spécifique pour allonger le brin 3' des > Dans les cellules somatiques humaines, les télomères raccourcissent au rythme des divisions cellulaires, jusqu'à l'apparition de télomères dysfonctionnels qui induisent la sénescence ou l'apoptose selon le type cellulaire. Deux études viennent d'être publiées montrant qu'un dysfonctionnement télomérique chez la souris supprime la formation de cancers en déclenchant la sénescence. Ces résultats renforcent la notion que la sénescence est un mécanisme qui limite la prolifération tumorale et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeut...

Une re-vue de la sénescence cellulaire

“…Comme on pouvait s'y attendre, des tumeurs malignes ayant inactivé ou court-circuité le programme de sénescence se développèrent à partir des lésions bénignes [19][20][21][22][23]. Au cours d'une étude pionnière, Carol Greider et Sandy Chang fournirent les preuves que la sénescence réplicative se produit in vivo et réduit le développement de cancers de façon significative [24][25][26]. Poursuivant dans cette direction, Clemens Schmitt et ses collaborateurs démontrèrent en 2002, en utilisant un modèle murin de lymphome de Burkitt, que dans des cellules cancéreuses où la réponse apoptotique était abrogée, des agents génotoxiques pouvaient encore déclencher la sénescence [6].…”

La dyskératose congénitale

“…Néanmoins, elle est essentielle pour assurer le potentiel prolifératif des cellules. Par exemple, l'inhibition de la télomérase dans des fibroblastes en culture ralentit leur prolifération et induit leur entrée prématurée dans un état quiescent, non-prolifératif, dit de « sénescence réplicative » [34,60,62,63] (➜). Les cellules souches à l'origine du renouvellement des cellules sanguines et de tissus comme la peau et les muqueuses, doivent avoir une capacité proliférative élevée, certainement tributaire de l'expression d'une forme active de la télomérase.…”

Télomérase… le fin mot de l’histoire

“…Actuellement, la recherche d'inhibiteurs de la télomérase qui pourraient être utilisés comme agents anticancéreux est en cours. Deux publications dans ce numéro de Médecine/Sciences (➜) viennent attester de la permanence de la fécondité de ce champ d'investigation [10,11]. Il suffit de voir comment, à partir de 1995, le nombre de citations sur la télomérase a crû de façon exponentielle : d'une centaine à plus de 6 000 aujourd'hui (Figure 1 1,000 1 9 8 5 1 9 8 6 1 9 8 7 1 9 8 8 1 9 8 9 0 1 9 9 0 1 9 9 1 1 9 9 2 1 9 9 3 1 9 9 4 1 9 9 5 1 9 9 6 1 9 9 7 1 9 9 8 1 9 consciente -pour l'avoir vécu elle-même -des difficultés rencontrées par les femmes accédant à des postes à responsabilités, elle souhaite qu'elles soient plus nombreuses, et revendique pour elles le droit d'avoir à la fois une famille et un métier [13].…”