Une re-vue de la sénescence cellulaire

Abstract

Le phénotype sénescentEn fonction du type cellulaire et du contexte, les cellules mitotiques normales de mammifères entrent en sénescence ou en apoptose (mort cellulaire programmée) quand elles sont exposées à certains stress cellulaires. L'apoptose tue puis élimine les cellules, tandis que la sénescence entraîne un arrêt de la prolifération classiquement considéré comme irréversible. Les stress cellulaires qui induisent la sénescence comprennent l'hyperactivation oncogénique (par exemple celle qu'induit l'expression de H-ou K-RAS), les lésions de l'ADN, les perturbations chromatiniennes, le stress oxydant et le dysfonctionnement télomérique [1]. Les télo-mères consistent en des séquences d'ADN répétitives situées aux extrémités chromosomiques, protégées par la « shelterin », un complexe protéique qui inhibe la dégradation ou les fusions chromosomiques induites par les systèmes de réparation de l'ADN. Au cours de chaque cycle réplicatif, les télomères raccourcissent jusqu'à une limite au-delà de laquelle ils ne sont plus fonctionnels (limite de Hayflick), ce qui déclenche alors le signal de sénescence [2]. Ce processus, également appelé sénescence réplicative (RS), contraste avec l'induction de la sénescence par d'autres stress, qui ne nécessitent pas de divisions cellulaires ; on désigne ce processus sous le terme de sénéscence prématurée induite par le stress (SIPS). Le fait que les différents types de stress soient potentiellement tumorigènes a fait naître l'idée que la sénescence est un mécanisme majeur d'inhibition de la prolifération dans des cellules normales exposées à un risque de transformation [3,4]. Cette réponse cellulaire de type « sénescence » ne se limite pas aux cellules normales mais s'applique également à certaines cellules tumorales exposées aux anticancéreux, soulignant ainsi que le programme de sénescence dans les cellules cancéreuses existe à l'état dormant mais est réactivable par des signaux appropriés [5,6]. Quel que soit le stimulus qui la déclenche, la sénescence signifie -et c'est ce qui la différencie de la quiescence -> On considère à l'heure actuelle que la sénescence cellulaire, tout comme l'apoptose, représente un véritable mécanisme de suppression des tumeurs chez les mammifères. La sénescence cellulaire a été identifiée à l'origine comme phénomène consécutif au raccourcissement télomérique et limitant la durée de vie des cellules humaines en culture primaire. Depuis, de nouvelles données ont établi qu'à côté de cette sénescence réplicative (RS) existait également la sénescence prématu-rée induite par le stress (SIPS) dont le phénotype est impossible à distinguer de celui de la RS. La SIPS peut être induite aussi bien dans des cellules normales que dans des cellules tumorales en l'absence de nombreux cycles de division cellulaire, et ce en réponse à divers stress et/ou signaux inappropriés. En dépit de l'activité oncosuppressive potentielle du processus de sénescence, des résul-tats récents indiquent que les cellules sénescentes pourraient, dans certaines circonstances, favoris...

Rôle du suppresseur de tumeurs p53 dans le contrôle du métabolisme

“…Plus de 30 ans après sa découverte, une nouvelle ère concernant l'étude de ce suppresseur de tumeurs aux multiples facettes vient de s'ouvrir ; elle permettra sûrement de mieux comprendre, dans les années à venir, certains de ses effets sur l'homéostasie tissulaire, le vieillissement cellulaire [38,39] et le développement tumoral [40]. ‡…”

Nouveaux rôles physiopathologiques pour le récepteur PLA2R1 dans le cancer et la glomérulonéphrite extramembraneuse

“…La sénescence est un arrêt irréversible de la prolifération cellulaire. Elle constitue, au même titre que l'apoptose, un puissant mécanisme antitumoral [20,42,43]. Plusieurs mécanismes provoquent l'entrée en sénes-cence : l'épuisement du pouvoir réplicatif des cellules (on parle alors de sénescence réplicative), et l'exposition à un stress oncogénique (on parle alors d'oncogene-induced senescence ou OIS).…”

“…L'effet pro-sénescent de PLA2R1 dépend de la production de radicaux oxygénés (reactive oxygen species, ROS), de l'induction de dommages à l'ADN et de l'activation du gène suppresseur de tumeurs p53 [19]. Les sPLA2 IB et IIA contrôlent également la sénescence cellulaire [19,21,42,43]. Néanmoins, la contribution de PLA2R1 dans leurs effets n'est pas clairement établie [19].…”

Les infections bactériennes vues du génome eucaryote

“…Dans ces conditions, on comprend bien qu'au cours du temps, les multiples lésions induites par la colibactine s'accumulent, et qu'elles pourraient contribuer au processus de transformation cellulaire, une étape critique avant la cancérisation. Lorsque l'infection est massive, les cellules subissent, en plus des cassures de leur ADN, un arrêt irréversible de leur cycle cellulaire, et elles s'engagent vers un état de sénescence dans lequel elles ne se divisent plus [15,35], avec persistance possible de gros foyers γH2AX. Des ROS intracellulaires et mitochondriaux sont produits au bout de quelques jours et, de façon très intéressante, la sénescence peut se propager, in vitro, à des cellules non infectées par un effet de voisinage.…”