Synthetische Vakzine aus tumorassoziierten MUC1‐Glycopeptid‐Antigenen und Rinderserumalbumin

Abstract

Zur Entwicklung von Antitumor‐Impfstoffen wurden Glycopeptide 1 der Wiederholungssequenz des in Epitheltumorzellen stark überexprimierten Mucins MUC1 mit allen wichtigen sialylierten tumorassoziierten Kohlenhydrat‐Antigenen R synthetisiert und beispielhaft an Rinderserumalbumin zur Gewinnung einer Vakzine sowie an Mikrotiterplatten zur Prüfung der Selektivität der Immunantwort gekuppelt.

Antitumor‐Wirkstoffe: Entwicklung hochpotenter glycosidischer Duocarmycin‐Analoga für eine selektive Krebstherapie

“…[1,2] Bei diesem binären Ansatz wird die Selektivität durch die Verwendung monoklonaler Antikörper erreicht, die an tumorassoziierte Antigene binden und die kovalent mit dem entsprechenden Enzym verknüpft sind. Andere Ansätze für eine selektive Krebstherapie beruhen unter anderem auf dem Einsatz von Immunkonjugaten, [3] Angiogeneseinhibitoren, [4] Antitumor-Vakzinen, [5] KinaseInhibitoren [6] sowie Konjugaten aus Neuropeptiden und einem Antitumorwirkstoff. [7] Für das ADEPT-Konzept definieren wir auf der Basis unserer bisherigen Arbeiten, die bis in das Jahr 1985 zurückreichen, als wesentliche Kriterien, dass das aus dem Prodrug gebildete Zytostatikum einen IC 50 [ *** ] < 10 nm aufweisen muss und dass das Verhältnis der unterschiedlichen Toxizitäten von Prodrug und Drug, das wir als QIC 50 definieren, den Wert 1000 übersteigen sollte (QIC 50 = IC 50 (Prodrug)/IC 50 (Prodrug + spaltendes Enzym)).…”

Fluorinated Glycosyl Amino Acids for Mucin‐Like Glycopeptide Antigen Analogues

“…These can then be used for conjugation to immunostimulants such as BSA [35] or tetanus toxoid [36] and for immobilisation onto microarray platforms [37] in functional immunological studies. The MUC1 pseudo-glycopeptides were assembled with an automated synthesiser by the Fmoc strategy on a Tentagel S resin (33) modified with a bulky trityl linker [38] to avoid diketopiperazine formation and preloaded with Fmoc-proline (Scheme 4).…”

Synthetic Vaccines of Tumor‐Associated Glycopeptide Antigens by Immune‐Compatible Thioether Linkage to Bovine Serum Albumin

“…After processing of the protein, they provide the T cell epitopes required for activation of T cells, [38] and owing to their ability to adhere to the microtiter plates they are useful for probing the induced sera. [20,22] The nonimmunogenic thioether linker formed by means of oligoethylene glycol spacers should open up the opportunity to utilize these advantages in the development of vaccines for active immunization against tumor cells. …”

“…Using aminofunctionalized spacers and based on the graduated reactivity of squarates, [18] the coupling of sialyl-T N -antigen glycopeptides to BSA was accomplished to result in synthetic vaccines. [20] Heterobifunctional linkers, for example, N-succinimidyl-4-(maleimidomethyl)cyclohexane carboxylate (SMCC) [21] have been used for conjugation by Michael addition of SH groups.…”