Synthesis of (E)-N-(4-Styrene) Acrylamides for DNA Topoisomerase IIα Inhibitors and Antitumor Agents

Abstract

研究论文 (E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺类 DNA 拓扑异构酶 IIα 抑制剂的 合成及抗肿瘤活性研究 尹丽君 a 李超群 a 吴晓霞 a 徐广森 a 李志颖 a 沈月毛 * (山东大学药学院 天然产物化学教育部重点实验室 济南 250012) 摘要 人 DNA 拓扑异构酶 IIα (topoisomerase IIα, Topo IIα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一. 为发现新的高效、 低毒 Topo IIα 抑制剂, 本研究通过对先导化合物 CL-2 进行骨架跃迁, 设计合成了 18 个(E)-N-(4-苯乙烯基)丙烯酰胺衍生物(A1～ A9, B1～B9). 18 个化合物对人三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞和人急性骨髓性白血病 KG1 细胞生长的抑制实验结果 表明, (E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(B1)和(E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯 基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(B9)抑制 KG1 细胞生长的 IC50 分别为 0.43 和 0.5 μmol/L; (E)-N-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基) 苯基)-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺(B4)对 MDA-MB-231 细胞的生长抑制作用(IC50＝0.82 μmol/L)超过阳性对照 VP16 (IC50＝6.62 μmol/L). (E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(邻-甲苯基)丙烯酰胺(A1)、B1、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲 氧基苯乙烯基)苯基)-3-(2-甲氧苯基)丙烯酰胺(A4)、B4、(E)-N-(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酰 胺(A9)和 B9 体外抑制 Topo IIα 介导的 DNA 松弛作用. 研究结果为发现新骨架 Topo IIα 抑制剂提供了新方向.