Synthesis of covalent head-to-tail dimers of vancomycin

Structural Variations of the Cell Wall Precursor Lipid II and Their Influence on Binding and Activity of the Lipoglycopeptide Antibiotic Oritavancin

“…In contrast, vancomycin lacking these additional substitutions reaches its target site, where its antibacterial activity against susceptible bacteria is assumed to be a sole function of its binding to D-Ala-D-Ala-containing PG residues, predominantly as a monomer (32). Studies on various synthetic covalent dimers of vancomycin, which showed significantly improved antibacterial activity against vancomycin-susceptible and -resistant bacteria, support the crucial role for dimerization as a determinant of antibacterial activity (69).…”

Chemistry, Biology, and Medicine of the Glycopeptide Antibiotics

“…A 60-fold increase in antibiotic activity against VRE relative to vancomycin was observed for 332, demonstrating the beneficial effects of covalently bound dimeric glycopeptides. [328] In complementary work, Williams et al [329] synthesized head-to-tail dimers of vancomycin. The N-terminus of one molecule of vancomycin was linked to the C-terminus of another with either 3-aminopropionic acid or 5-aminopentanoic acid, leading, in the case of the former, to compound 333, as shown in Scheme 87.…”

Estratégias utilizadas no combate a resistência bacteriana

“…Este resultado é explicado pelos efeitos cooperativos provenientes das ligações de hidrogênio inter-e intramoleculares envolvendo as moléculas do dímero e a porção D-Ala-D-Ala do peptidoglicano, que diminuem o fator entrópico para a afinidade antibiótico-receptor. Baseados neste princípio de multivalência, diferentes dímeros, trímeros e oligômeros derivados da vancomicina 31,[38][39][40][41][42] vêm sendo preparados e testados quanto à atividade antibacteriana, apresentando resultados promissores frente a cepas de estafilococos e enterococos resistentes.…”

“…Por ex., dímeros contendo os menores espaçadores e unidos pelos grupamentos carboidrato (tipo "back-to-back", Estrutura 1) apresentaram potência 1000 vezes maior que vancomicina contra cepas do tipo VRE. Em um trabalho complementar, foram sintetizados 41 dímeros da vancomicina contendo ω-aminoácidos como espaçadores, unidos a um grupo carboxilato terminal de um glicopeptídeo e a um amino terminal de outro (tipo "head-to-tail", Estrutura 2) a partir de reações de acoplamento e formação de ligações peptídicas.…”