Synthese von (−)‐Detoxin D₁

Abstract

Untersuchungen an den Oxylactonen 3-8 zeigen, daB sich mit waBriger Alkalilauge lediglich bei den Hydroxylactonen 3 und 4 sowie beim Tetrahydropyranylether 8 der Lactonring ohne P-Eliminierung des 7-Oxyrests offnen laBt, nicht jedoch bei den empfindlicheren Acyloxylactonen 5-7. Die bei der Lactonringoffnung von 4, 8 und 14 anfallenden Alkalicarboxylate werden mit Benzylbromid verestert und gegebenenfalls acetyliert (Produkte 9, 12, 13 und 23). Abspaltung der Schutzgruppe von 13 liefert neben wenig Umacylierungsprodukt 11 den Hydroxyester 10. -Acylierung von racemischem Detoxininlacton 3 mit (S)-Valin ergibt das Diastereomerengemisch der Valyldetoxininlactone 15a und b, das aufgetrennt wird. Das naturlich konfigurierte 15a wird analog zur Darstellung von 10 aus 4 zum Valyldetoxinin 19 umgesetzt. Diese Syntheseschritte verlaufen jedoch uneinheitlicher (Eliminierungsprodukte 22a und 24). Der Aufbau der Seitenkette fuhrt schlieBlich uber 20 und 21 zur Titelverbindung 1. Synthesis of (-)-Detoxine D,Experiments with the oxylactones 3-8 show that on treatment with alkaline solution lactone ring opening occurs without p-elimination of the 7-oxy substituent only with the hydroxylactones 3 and 4 and the tetrahydropyranyl ether 8, but not with the more sensitive acyloxylactones 5-7. The alkali carboxylates produced by the ring opening of the lactones 4,8, and 14 are esterified with benzyl bromide and are subsequently acylated in some cases (products 9, 12, 13, and 23). Cleavage of the protection group in 13 yields the hydroxy ester 10 besides of a little transacylated product 11. -Acylation of the racemic detoxinine lactone 3 with (S)-valine leads to a diastereomeric mixture of the valyldetoxinine lactones 15a and b which are separated. Analogously to the synthesis of 10 from 4, the naturally configurated 15a is transformed into the valyldetoxinine 19. These synthetic steps proceed less homogenously (elimination products 22a and 24). The completion of the side chain via 20 and 21 finally leads to the title compound 1.Detoxin D1 (l), der Hauptvertreter einer Gruppe nahe verwandter Depsipeptide aus Streptomyces caespitosus var. detoxicus wurde vom Arbeitskreis urn Kakinuma') isoliert und strukturell aufgeklart. Es zeigt potente antagonistische Aktivitat gegen eine durch Blasticidin S in lebenden Zellen verursachte Toxizitat la).Den zentralen Baustein von 1 bildet die cyclische y-Amino-0-bdihydroxycarbonsaure Detoxinin (2), deren Stickstoff den (S)-Valylrest und deren Sauerstoffe den Acetyl-bzw. N-[(S)-2-Methyl-l -oxobutyl]-(S)-phenylalanin-Rest tragen. Vor kurzem fanden wir einen synthetischen Zugang zum racemischen 2*) und berichten nun uber den Aufbau der Titelverbindung 1. Wesentlich fur die Synthese war,