Structure–Reactivity Relationships in Lithiated Evans Enolates: Influence of Aggregation and Solvation on the Stereochemistry and Mechanism of Aldol Additions

Abstract

Aldol additions to isobutyraldehyde and cyclohexanone with lithium enolates derived from acylated oxazolidinones (Evans enolates) are described. Previously characterized trisolvated dimeric enolates undergo rapid addition to isobutyraldehyde to give a 12:1 syn:syn selectivity in high yield along with small amounts of one anti isomer. The efficacy of the addition depends critically on aging effects and the reaction quench. Unsolvated tetrameric enolates that form on warming the solutions are unreactive toward isobutyraldehyde and undergo retroaldol reaction under forcing conditions. Additions to cyclohexanone are relatively slow but form a single isomeric adduct in >80% yield. The ketone-derived aldolates are robust. All attempts to control stereoselectivity by controlling aggregation failed. Rate studies of addition to cyclohexanone trace the lack of aggregation-dependent selectivities to a monomer-based mechanism. The synthetic implications and possible utility of lithium enolates in Evans aldol additions are discussed.

Lithium Amino Alkoxide–Evans Enolate Mixed Aggregates: Aldol Addition with Matched and Mismatched Stereocontrol

“…8 Rate and computational studies implicated monomer-based transition structure 6 . We would be remiss if we did not also mention that computational studies suggested that the H–H interaction highlighted in 6 causes facial selectivity rather than an explicit interaction of the aldehyde with the benzyl moiety.…”

Direkte asymmetrische Alkylierung von Ketonen: noch immer ein unerreichtes Ziel

“…[61] Über die faszinierende Chemie der Aggregate ist noch viel zu lernen. Vielleicht ist diese Rückbesinnung auf die Grundlagen sinnvoll, mit einem Fokus auf einem Alkalimetallenolat in einer chiralen Umgebung.D ie Stereoselektivitätd er Enolisierung sollte lçsbar sein, das vielleicht grçßte Problem ist aber die Kontrolle der Aggregatzustände.…”

“…Vielleicht ist diese Rückbesinnung auf die Grundlagen sinnvoll, mit einem Fokus auf einem Alkalimetallenolat in einer chiralen Umgebung.D ie Stereoselektivitätd er Enolisierung sollte lçsbar sein, das vielleicht grçßte Problem ist aber die Kontrolle der Aggregatzustände. [61] Über die faszinierende Chemie der Aggregate ist noch viel zu lernen. Das im Zusammenhang mit Lithium und anderen Alkalioder Erdalkalimetallen entstehende Bild lässt interessanterweise darauf schließen, dass sich das chemische Verhalten am besten im Bereich der Koordinationschemie betrachten lässt, und nicht als vereinfachendes Problem von Aciditätu nd Basizität.…”

Evans Enolates: Structures and Mechanisms Underlying the Aldol Addition of Oxazolidinone-Derived Boron Enolates

“…9,10 By contrast, few experimental probes of mechanism have been carried out with either simple boron enolates 11 or oxazolidinone-based variants. 6,12–15 On the heels of investigations of lithium-based aldol additions of Evans enolates, 12 we undertook structural and mechanistic studies of the boron variant in Scheme 1. 16 …”