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Recebido em 27/9/06; aceito em 10/8/07; publicado na web em 19/3/08 STRUCTURE, REACTIVITY AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF HIDANTOINES. Hydantoin (imidazolidine-2,4-dione) is a 2,4-diketotetrahydroimidazole discovered by Baeyer in 1861. Thiohydantoins and derivatives were prepared, having chemical properties similar to the corresponding carbonyl compounds. Some biological activities (antimicrobial, anticonvulsant, schistosomicidal) are attributed to the chemical reactivity and consequent affinity of hydantoinic rings towards biomacromolecules. Therefore, knowledge about the chemistry of hydantoins has increased enormously. In this review, we present important aspects such as reactivity of hydantoins, acidity of hydantoins, spectroscopy and cristallographic properties, and biological activities of hydantoin and its derivatives.Keywords: hydantoin; reactivity; biological properties. INTRODUÇÃOOs fármacos são substâncias usadas para impedir ou curar doenças em homens e animais. A introdução de novos fármacos na terapêutica é necessária para o aperfeiçoamento do tratamento de doenças já existentes ou recém-identificadas ou, ainda, para a implementação de tratamentos mais seguros e eficazes. Desde a Antigüidade, diversas civilizações possuíam coleções de produtos naturais que usavam como tratamentos para os diversos males. Em particular, no final do século XIX, a busca por medicamentos menos tóxicos resultou na introdução de substâncias sintéticas na terapêutica e seu uso foi amplamente disseminado no século XX. 1 Em estatísticas da área de química medicinal, 2 em 2001, cerca de 85% dos fármacos disponíveis na terapêutica moderna são de origem sintética, isto sem considerar aqueles oriundos de processos de semi-síntese. Neste contexto, diversas substâncias sintéticas são obtidas a partir de derivações de anéis heterocíclicos, dentre as quais, destaca-se a hidantoína (Figura 1a) devido à sua potencialidade como protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos.A hidantoína foi descoberta por Baeyer, em 1861, enquanto pesquisava as reações do ácido úrico e corresponde ao 2,4-dicetotetra-hidro-imidazol, embora seja também denominada imidazolidina-2,4-diona. A primeira fórmula estrutural da hidantoína foi sugerida por Kolbe, em 1870, tendo sido modificada por Strecker, que, neste mesmo ano, propôs uma nova fórmula que é aceita até hoje. A partir dessa época, o sistema anelar hidantoínico tem sido intensivamente estudado tanto no tocante aos aspectos químicos, quanto biológicos. 3A substituição dos átomos de oxigênio carbonílicos da hidantoína por átomos de enxofre origina três tio-derivados: a 2-tio-hidantoína (2-tioxo-imidazolidin-4-ona) (Figura 1b), a 4-tiohidantoína (4-tioxo-imidazolidin-2-ona) (Figura 1c) e a 2,4-ditiohidantoína (imidazolidina-2,4-ditiona) (Figura 1d).A primeira tio-hidantoína sintética, a 2-tio-hidantoína (2-tioxoimidazolidin-4-ona), foi obtida por Klason (1890) pelo aquecimento do hidrocloreto de etil-aminoacetato em presença de tiocianato de potássio. 4 Mais tarde, em 1911, três novos trabalhos pub...
Recebido em 27/9/06; aceito em 10/8/07; publicado na web em 19/3/08 STRUCTURE, REACTIVITY AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF HIDANTOINES. Hydantoin (imidazolidine-2,4-dione) is a 2,4-diketotetrahydroimidazole discovered by Baeyer in 1861. Thiohydantoins and derivatives were prepared, having chemical properties similar to the corresponding carbonyl compounds. Some biological activities (antimicrobial, anticonvulsant, schistosomicidal) are attributed to the chemical reactivity and consequent affinity of hydantoinic rings towards biomacromolecules. Therefore, knowledge about the chemistry of hydantoins has increased enormously. In this review, we present important aspects such as reactivity of hydantoins, acidity of hydantoins, spectroscopy and cristallographic properties, and biological activities of hydantoin and its derivatives.Keywords: hydantoin; reactivity; biological properties. INTRODUÇÃOOs fármacos são substâncias usadas para impedir ou curar doenças em homens e animais. A introdução de novos fármacos na terapêutica é necessária para o aperfeiçoamento do tratamento de doenças já existentes ou recém-identificadas ou, ainda, para a implementação de tratamentos mais seguros e eficazes. Desde a Antigüidade, diversas civilizações possuíam coleções de produtos naturais que usavam como tratamentos para os diversos males. Em particular, no final do século XIX, a busca por medicamentos menos tóxicos resultou na introdução de substâncias sintéticas na terapêutica e seu uso foi amplamente disseminado no século XX. 1 Em estatísticas da área de química medicinal, 2 em 2001, cerca de 85% dos fármacos disponíveis na terapêutica moderna são de origem sintética, isto sem considerar aqueles oriundos de processos de semi-síntese. Neste contexto, diversas substâncias sintéticas são obtidas a partir de derivações de anéis heterocíclicos, dentre as quais, destaca-se a hidantoína (Figura 1a) devido à sua potencialidade como protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos.A hidantoína foi descoberta por Baeyer, em 1861, enquanto pesquisava as reações do ácido úrico e corresponde ao 2,4-dicetotetra-hidro-imidazol, embora seja também denominada imidazolidina-2,4-diona. A primeira fórmula estrutural da hidantoína foi sugerida por Kolbe, em 1870, tendo sido modificada por Strecker, que, neste mesmo ano, propôs uma nova fórmula que é aceita até hoje. A partir dessa época, o sistema anelar hidantoínico tem sido intensivamente estudado tanto no tocante aos aspectos químicos, quanto biológicos. 3A substituição dos átomos de oxigênio carbonílicos da hidantoína por átomos de enxofre origina três tio-derivados: a 2-tio-hidantoína (2-tioxo-imidazolidin-4-ona) (Figura 1b), a 4-tiohidantoína (4-tioxo-imidazolidin-2-ona) (Figura 1c) e a 2,4-ditiohidantoína (imidazolidina-2,4-ditiona) (Figura 1d).A primeira tio-hidantoína sintética, a 2-tio-hidantoína (2-tioxoimidazolidin-4-ona), foi obtida por Klason (1890) pelo aquecimento do hidrocloreto de etil-aminoacetato em presença de tiocianato de potássio. 4 Mais tarde, em 1911, três novos trabalhos pub...
Nine 5‐pyridylmethylenehydantoins were prepared. Each of the 1‐methyl‐substitute compounds was obtained in two stereoisomeric forms. Only one form of each of the 3‐methyl‐substituted and N‐unsubstituted compounds was obtained directly from synthesis but could be partially converted into the other stereoisomer photochemically. The Z/E configurations and the conformational relationship between the pyridine and hydantoin rings were studied by 1H and 13C NMR spectroscopy, including variable‐temperature 1H NMR. The existence of NH…︁N or CH…︁N interactions and the possibility of tautomerism are suggested for some of the compounds. The Z‐isomers of compounds with 2‐ or 3‐pyridyl rings prefer an s‐cis conformation whereas the E‐isomers prefer an s‐trans conformation.
The ionization constants of nine amphoteric 5-pyridylmethylenehydantoins were measured in 80% (w/w) dimethyl sulphoxide-water at 25°C. The effects of structure and Z / E configuration on both p C and p c ' values are discussed. The especially low basicity and acidity of the Z-isomers of the N-unsubstituted and 3-methyl-substituted 5-(2-pyridylmethylene)hydantoin are attributed to the formation of intramolecular N(l)-H ... N hydrogen bond in the s-cis conformation of these compounds. The existence of N(l)-CH3...N attraction is also postulated for the Z-isomer of l-methyl-5-(2-pyridylmethylene)hydantoin. RESULTS AND DISCUSSIONCompounds 1-9 were prepared by condensation of hydantoin, 3-methylhydantoin or 1-methylhydantoin with 2-, 3or 4-pyridinecarboxaldehyde. Compounds 1-6 were obtained only in the Z-form and 7-9 in both Eand Z-isomeric forms. ' For each compound, two pK values were determined by spectrophotometric methods 0894-3230/90/ 110703-08$05.00 0 1990 by John Wiley & Sons, Ltd. 0 R' 2 -i s o m e r R' RZ H H H Me Me Me H H H Scheme 1 R t -N z3 f ' H \ 0 2-N\ R' E -i s o m e r R 3
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