Structure–activity relationships for reactivity of carbonyl-containing compounds with glutathione

Abstract

For toxicological-based structure-activity relationships to advance, will require a better understanding of molecular reactivity. A rapid and inexpensive spectrophotometric assay for determining the reactive to glutathione (GSH) was developed and used to determine GSH reactivity (reactGSH) data for 21 aliphatic derivatives of esters, ketones and aldehydes. From these data, a series of structure-activity relationships were evaluated. The structure feature associated with reactGSH was an acetylenic or olefinic moiety conjugated to a carbonyl group (i.e. polarized alpha,beta-unsaturation). This structure conveys the capacity to undergo a covalent interaction with the thiol group of cysteine (i.e. Michael- addition). Quantitatively reactGSH of the alpha,beta-unsaturated carbonyl compounds is reliant upon the specific molecular structure with several tendencies observed. Specifically, it was noted that for alpha,beta-unsaturated carbonyl compounds: (1) the acetylenic-substituted derivatives were more reactive than the corresponding olefinic-substituted ones; (2) terminal vinyl-substituted derivatives was more reactive than the internal vinylene-substituted ones; (3) methyl substitution on the vinyl carbon atoms diminishes reactivity and methyl-substitution on the carbon atom farthest from the carbonyl group causes a larger reduction; (4) derivatives with carbon-carbon double bond on the end of the molecule (i.e. vinyl ketone) were more reactive than one with the carbon-oxygen bond at the end of the molecule (i.e. aldehyde) and (5) the ester with an additional unsaturated vinyl groups were more reactive than the derivative having an unsaturated ethyl group.

Índices de poder electrofílico global y local para el estudio teórico de la reactividad química: aplicación a derivados carbonilo α,β-insaturados

“…Desde el punto de vista teórico, los valores de los descriptores de reactividad global junto con los valores de las funciones de Fukui y del descriptor dual, fueron recogidos en la Tabla 1; además, siguiendo el esquema comparativo de reactividad empleado por Schultz, 31 los compuestos estudiados fueron separados en seis sub-grupos teniendo en cuenta sus características estructurales: (i) los compuestos de la serie 1 se utilizaron para analizar el efecto de la ocurrencia de dobles o triples enlaces sobre la reactividad del sistema carbonilo a,b-insaturado;…”

“…31 En particular, la Tabla 1 muestra los valores de h, µ, µ + , g, que fueron necesarios para el cálculo de los índices electrofílicos w y Df + ; asimismo, se reportan los valores de la función de Fukui y del descriptor dual condensados sobre el carbono b (f b + y f b (2) , respectivamente). Cabe resaltar que los valores del potencial químico electrofílico µ + resultaron ser mayores que los del potencial químico µ, lo que es de esperarse debido a que este último representa un promedio del potencial químico asociado a las respuestas del sistema frente a la adición o sustracción de carga, una situación que implica que los valores de µ subestiman la habilidad de los sistemas estudiados para actuar como aceptadores de carga.…”

“…31 Una segunda observación sugiere que los derivados con sustituyentes etinil o etinileno son más reactivos que sus análogos vinil o vinileno. 31 Examinando los datos de la Tabla 1 se hace evidente que los valores del poder electrofílico Df + perfectamente reproducen estas observaciones a diferencia de w que resultó no ser una medida apropiada de la electrofilicidad relativa dentro de esta serie de análogos. Desde el punto de vista local, los valores de w b + y Df b + fallaron al describir la reactividad relativa del carbono b de los derivados etinil y etinileno asi como sus los análogos sustituidos con grupos vinil y vinileno.…”

“…31 Desde el punto de vista químico, estos compuestos son especies conjugadas que tienen la habilidad de reaccionar vía adición nucleofílica de Michael con nucleófilos suaves como los grupos tiol. 26,31 El mecanismo molecular para la reacción entre GSH y carbonilos a,b-insaturados es considerado como una adición nucleofílica por medio del grupo tiol en el átomo de carbono b del enlace múltiple carbono -carbono. 31,32 Atendiendo a estas observaciones, la reactividad local del átomo de carbono b de los derivados a,b-insaturados fue objeto de estudio mediante el índice de poder electrofílico local.…”

“…26,31 El mecanismo molecular para la reacción entre GSH y carbonilos a,b-insaturados es considerado como una adición nucleofílica por medio del grupo tiol en el átomo de carbono b del enlace múltiple carbono -carbono. 31,32 Atendiendo a estas observaciones, la reactividad local del átomo de carbono b de los derivados a,b-insaturados fue objeto de estudio mediante el índice de poder electrofílico local. En general, el índice electrofílico desarrollado en el presente trabajo así como su versión local, resultaron ser de utilidad para describir las tendencias relativas de reactividad de los compuestos estudiados.…”