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ResumenEn este trabajo se analizaron las relaciones de estructura-actividad para un grupo de derivados del compuesto 5-(nitroheteroaril)-1,3,4-tiadiazol con actividad leishmanicida frente a Leishmania major. Los descriptores utilizados para construir los modelos de regresión fueron de naturaleza topológica y electrónica, derivados de la teoría del funcional de la densidad. Los modelos QSAR obtenidos presentaron buena calidad estadística (R 2 >0,6 y Q 2 >0,5), y se validaron mediante la técnica de validación cruzada dejando uno fuera. Los modelos se mejoraron utilizando la técnica jackknife. La validación externa de los modelos indicó buena capacidad predictiva. Por otra parte, los descriptores usados en los modelos indican que el aumento creciente del momento dipolar y el índice de hidrofobicidad disminuyen la actividad biológica. Además, el poder electrofílico aumenta la actividad de los derivados. El análisis de reactividad mostró que el grupo nitro presente en estos compuestos es la parte más reactiva de los derivados. Palabras clave: QSAR; leishmaniasis; poder electrófilo; hidrofobicidad; grupo nitro Modeling Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) of Derivatives 5-(5-Nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols with Leishmanicidal Activity AbstractIn the present work a structure-activity relationship (QSAR) analysis for some derivatives of 5-(5-nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols with activity against protozoan Leishmania major; the main cause of leishmaniasis disease was performed. The set of descriptors used to build regression models were from electronic and topological nature, and derived from the density functional theory. QSAR models built enjoy a good statistical quality (R 2 > 0,6 and Q 2 > 0,5) and were validated by cross-validation technique. Moreover, parameters were improved by using the jackknife regression technique. External validation of models showed a good predictive quality. We found that descriptors from the models indicate the increasing of dipole moment and hydrophobicity index tends to worsen the biological activity. Also, electrophilic power improves the effectiveness of 5-(5-nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols.The analysis showed that the reactivity nitro group present in these compounds is the most reactive derivative of such part.

publicado na web em 06/06/2016 DEVELOPMENT OF ELECTROPHILIC AND NUCLEOPHILIC POWER INDICES WITHIN THE CONCEPTUAL FRAMEWORK OF DENSITY FUNCTIONAL THEORY. In this work, the electrophilic and nucleophilic power indices were developed in the basis of canonical and grand canonical ensembles respectively, also local versions of these indices has been derived in analogy to philicity concept by Chattaraj. It can be observed that local electrophilic power and local nucleophilic power contain a third order response function, namely the hyperhardness, which recently has been considered for its chemical relevance. Also, the reactivity indices proposed here were tested by predicting the relative reactivity of molecules within three series of compounds (butyl-lithium isomers, carbonyl compounds, and aromatic motifs). In general, the global reactivity indices were in agreement with the experimental observations, while local versions shown a good representation of the site reactivity of the majority of studied system giving better results in some of cases if matched with both the Fukui functions and dual descriptor.Keywords: chemical potential; electrophilic power; nucleophilic power; local electrophilic power; local nucleophilic power. INTRODUCCIÓNEntre los primeros ejemplos exitosos de la teoría de funciones de onda aplicada al entendimiento de la reactividad molecular están la teoría de los orbitales moleculares frontera (FMO, por sus siglas en inglés) de Fukui, 1 y las reglas de Woodward-Hoffman, 2 siendo los orbitales moleculares más alto ocupado (HOMO, por sus siglas en inglés) y más bajo desocupado (LUMO, por sus siglas en inglés) las cantidades más importantes en ambas teorías. Una desventaja de estas representaciones orbitales es que utilizan una descripción orbital basada en partículas independientes donde la dinámica asociada a la correlación electrónica es totalmente omitida.3 Esta correlación a menudo juega un papel importante en el fenómeno de la reactividad química, 4,5 no obstante, si la correlación electrónica es tomada en cuenta, el enfoque orbital desaparece y la FMO se vuelve irrelevante. 3Por otro lado, la inclusión de los efectos de correlación electrónica en la Teoría de Funcionales de la Densidad (DFT, por sus siglas en inglés) 6,7 no afecta el poder interpretativo de los descriptores de reactividad basados en la densidad electrónica, 3 lo que ha justificado el desarrollo del marco conceptual de la DFT hacia un esquema más comprensible de la reactividad química en comparación con el enfoque orbital. Concretamente, la DFT 6,7 es un formalismo mecano-cuántico en el que la variable principal es la densidad de probabilidad electrónica, a partir de la cual, es posible en principio, determinar todas las propiedades de un sistema electrónico. No obstante, dentro del esquema conceptual de la DFT, es posible representar la energía y cualquier otra propiedad del sistema mediante el número de electrones y el potencial externo (ensamble canónico), esto es: 3,6 (1) En esta representación, si un agente externo interac...

publicado na web em 06/05/2016 2D-QSAR ANALYSIS OF DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DI-N-OXIDES WITH ACTIVITY AGAINST CHAGAS' DISEASE. In the present work was performed a quantitative structure-activity relationship (QSAR) for a set of derivatives of 1,4-quinoxaline N-oxides with antichagasic activity based on reactivity descriptors from the frame conceptual DFT. QSAR models showed a good statistical quality and capacity internal prediction with R 2 > 0.6 and Q 2 > 0.5 respectively. QSAR model suggest that antichagasic activity of the studied compounds depends largely from the reactive behavior of N-oxide group (N-O). Also, reactivity descriptors showed that the N-oxide group is a reactive site in theses derivatives with nucleophilic characteristics. The results QSAR shed light on the understanding of the mechanism of action and design of new drugs based on derivatives of 1,4-di-N-oxides quinoxaline.Keywords: QSAR; Antichagasic; N-oxide group; Nucleophilic. INTRODUCCIONLa enfermedad de Chagas fue descubierta en 1909 por el medico brasileño Carlos Chagas mientras diagnosticaba a una joven paciente de dos años que presentaba parásitos en el torrente sanguíneo.1 Esta enfermedad, producida por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), afecta actualmente entre 6 y 8 millones de personas en el mundo, 2 siendo endémica en América latina. No obstante, su incidencia en el continente europeo y algunos países de Norteamérica ha aumentado en los últimos años debido a los patrones de migración que provocan la diseminación de la enfermedad. 3,4 Aunque el principal modo de transmisión de T. cruzi hacia el ser humano ocurre por contacto con las heces de algunos hematófagos triatominos, 5 existen otros modos de infección asociados a transfusiones sanguíneas, 6 trasplantes de órganos, 7,8 contacto entre madre e hijo durante el parto, 9 y por vía oral. 10Con respecto a las manifestaciones clínicas, existen dos etapas que caracterizan la enfermedad de Chagas. La primera etapa comienza justo después de la infección (fase aguda), y aunque es asintomática, se han reportado casos con síntomas similares a los de una infección febril, dificultando así su correcto diagnóstico. 11La segunda etapa (fase crónica), que puede tardar hasta 15 años en aparecer, se caracteriza por cardiomiopatía dilatada 12,13 y afecciones del tracto digestivo 14 que representan un alto riesgo comprometiendo la vida de los pacientes. Desde el punto de vista farmacológico, el tratamiento actual de la enfermedad de Chagas se basa principalmente en dos fármacos nitro-heterocíclicos llamados Nifurtimox (Nfx) y benznidazol (Bz), descubiertos empíricamente entre 1960 y 1970; mostrando una efectividad en casi el 60% de los casos que son tratados durante la fase aguda. Sin embargo, el uso de Nfx y Bz para el tratamiento de la enfermedad durante la frase crónica es controversial debido a que estos nitro-heterociclos solo son eficaces contra la forma extracelular de T. cruzi que se desarrolla durante la fase aguda. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos fármacos más...

GLOBAL AND LOCAL ELECTROPHILIC POWER INDICES FOR THEORETICAL STUDY OF THE CHEMICALREACTIVITY: APPLICATION TO α,β-UNSATURATED CARBONYL DERIVATIVES. In this study two new global descriptors for chemical reactivity are proposed, namely the electrophilic power and nucleophilic power. These have been developed by performing the normalization of the local electrophilic power and local nucleophilic power respectively, which were recently proposed elsewhere. In particular, the usefulness of both global and local electrophilic power was evaluated by studying the chemical reactivity of six series of a,b-unsaturated carbonyl compounds whose experimental reactivity measures toward the nucleophile glutathione are available. It was observed in the majority of the cases the global and local electrophilic powers work as better than the popular global and local electrophilicity indices, respectively. Keywords: conceptual DFT; electrophilic power; nucleophilic power; chemical reactivity; unsaturated carbonyl compounds. INTRODUCCIÓNEntre los primeros ejemplos exitosos de la teoría de funciones de onda aplicada al entendimiento de la reactividad molecular están la teoría de los orbitales moleculares frontera (FMO, por sus siglas en inglés) de Fukui, 1 y las reglas de Woodward-Hoffman, 2 siendo los orbitales moleculares más alto ocupado (HOMO, por sus siglas en inglés) y más bajo desocupado (LUMO, por sus siglas en inglés) las cantidades más importantes en ambas teorías. Una desventaja de estas representaciones orbitales es que utilizan una descripción orbital basada en partículas independientes donde la dinámica asociada a la correlación electrónica es totalmente omitida.3 Esta correlación a menudo juega un papel importante en el fenómeno de la reactividad química, 4,5 no obstante, si la correlación electrónica es tomada en cuenta, el enfoque orbital desaparece y la FMO se vuelve irrelevante. 3Por otro lado, la inclusión de los efectos de correlación electrónica dentro de la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT, por sus siglas en inglés) 6,7 no afecta el poder interpretativo de los descriptores de reactividad basados en la densidad electrónica, 3 lo que ha justificado el desarrollo del marco conceptual de la DFT como un esquema más comprensible de la reactividad química en comparación con el enfoque orbital.3 La teoría del funcional de la densidad (DFT) 6,7 es una formulación mecánico-cuántica en la que la variable principal es la densidad de probabilidad electrónica , de la cual es posible, en principio, determinar todas las propiedades de un sistema electrónico. No obstante, otras representaciones han sido derivadas conduciendo a los bien definidos ensambles de la DFT. 3,6 Por ejemplo, es posible representar la energía (y cualquier otra propiedad) del sistema a través del número de electrones y el potencial externo (ensamble canónico), es decir: 3,6 (1) Aquí, N es una propiedad global y es una función local que varía en cada punto del espacio. Esta representación está en buen acuerdo con la descripción de sistemas electrónico...