Stereoselektive Mukaiyama-Michael/Michael/Aldol-Dominocyclisierung als Schlüsselschritt der Synthese pentasubstituierter Arene – ein effizienter Zugang zu hochwirksamen Inhibitoren des Cholesterinester-Transferproteins (CETP)

Abstract

Dr. Pol Bamelis zum 60. Geburtstag gewidmet Die Bekämpfung der Arteriosklerose ist trotz einiger Erfolge weiterhin eine Herausforderung für die Medizin. Neben einem hohen LDL-Cholesterin(C)-Spiegel (low-density lipoprotein) ist ein niedriger HDL-C-Spiegel (high-density lipoprotein) ein weiterer, unabhängiger Hauptrisikofaktor für koronare Herzerkrankungen. Während die Regulation des LDL-C-Spiegels über eine Blockierung der Cholesterinbiosynthese mittels HMG-CoA-Reduktasehemmern (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A) [1] etablierte Behandlungspraxis ist, bietet die Erhöhung des HDL-C-Spiegels ein neues, vielversprechendes Therapieprinzip. HDL nimmt Cholesterin aus der Peripherie, einschlieûlich der Koronararterien, auf und führt es dem metabolischen Abbau in der Leber zu. Durch die Wirkung des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) kommt es im Austausch gegen Triglyceride zu einer Übertragung von Cholesterinester-Molekülen vom HDL auf das LDL. Der nachteilige Nettoeffekt ist eine Senkung des HDL-und ein Anstieg des LDL-C-Spiegels. [2] Substanzen der Struktur 1 wurden als hochwirksame CETP-Inhibitoren identifiziert (IC 50 3 nmol L À1 ). [3] Die Komplexität dieser Strukturklasse und der Substanzbedarf für die weitergehende Prüfung verlangten eine effiziente Synthese, um diesem innovativen Wirkprinzip den Weg zu ebnen. Wir haben diverse Strategien geprüft und stellen hier am Beispiel 1 b eine Multigramm-Synthese vor, die sich durch eine neue Dominoreaktion im Schlüsselschritt auszeichnet. Drei Strukturmerkmale machen die Komplexität von 1 b aus: das Spirocyclobutylsystem, zwei Stereozentren in sterisch anspruchsvollen Positionen und ein zentraler, pentasubstituierter Benzolring. Die erste retrosynthetische Transformation bestand in der Rückführung der Stereozentren auf ein Diketosystem. Damit wird das Diketon 2 b zu einem Schlüsselintermediat (Schema 1). Die Zergliederung des zentralen Schema 1. Retrosynthese von 1 b.Benzolrings in etwa gleich groûe Bruchstücke ergibt die gröûtmögliche Vereinfachung von 2 b. Die Mukaiyama-Michael-Addition ist als verläûliche Methode zur Synthese von 1,5-Diketonen bekannt. [4 a] Neben der offensichtlichen 1,5-Diketostruktur enthält 2 b auch solche, bei denen sich eine Carbonylgruppe hinter einer ¹Kekule  -Doppelbindungª des zentralen Arens verbirgt. Bei der von uns gewählten Option führt die Übersetzung der resultierenden Synthone in Startmaterialien mit alternierender Acceptor-Donor-Polarisation zu den Edukten 3, 4 und 5 (Schema 1).Das bei Mukaiyama-Michael-Additionen gebildete Enolat wurde schon mit Aldehyden, Acetalen und Orthoameisensäureestern oder durch einen zweiten, intramolekularen Michael-Acceptor abgefangen. [4b,c, 5] Eine intermolekulare Mukaiyama-Michael/Michael/Aldol-Kaskade ist unseres Wissens bislang nicht publiziert. Das zugrundeliegende Domino-Konzept wurde jedoch bereits realisiert. [6] Das hier vorgestellte Beispiel ist allerdings einzigartig in der Höhe des Substitutionsgrades sowie der sterischen Hinderung der Acceptorkomponenten, insbesondere 4.Für 2 b erg...

Process Development and Pilot Plant Scale Synthesis of Spiro[3.5]nonane-6,8-dione

“…The compound spiro[3.5]nonane-6, 8-dione ( 1 ) was required as a key intermediate in the synthesis of a pharmaceutical development product. The synthesis of 1 has been detailed before, and kilogram quantities are accessible via the published route in a three step protocol . The approach to 1 commences from rather costly cyclobutanone ( 2 ) (Scheme ) which can be synthesized from inexpensive cyclopropylmethanol ( 4 ) by acid-catalyzed rearrangement to cyclobutanol followed by oxidation to the ketone 2 .…”

“…The latter has been synthesized in a related project from diketone 1 in a two step procedure (cf. Scheme ), and hexenone 3 was available from internal stock in quantities of about 200 kg. Under these circumstances, the recycling of 3 into 1 appeared to be the most economical and fastest access to diketone 1 .…”