Domino-Michael-Aldol- und Domino-Michael-Mannich-Reaktionen: Hochdiastereoselektive Synthese funktionalisierter Cyclohexane

Abstract

Dominoreaktionen, in denen zwei oder mehr Syntheseschritte nacheinander in einer Reaktionsmischung ablaufen, zeichnen sich durch ihre besondere Eleganz und Effizienz aus und gewinnen deshalb in der Organischen Chemie zunehmend an Bedeutung. [1] Von besonderem Interesse sind hierbei gerüstaufbauende C-C-Verknüpfungen, die mit einem mög-lichst selektiven Aufbau stereogener Zentren einhergehen. Wir berichten hier über Domino-Michael-Aldol-und Domino-Michael-Mannich-Reaktionen, die in einem Schritt und mit hoher Stereoselektivität zu mehrfach substitutierten und funktionalisierten Cyclohexanen führen. [2] Die als Substrate verwendeten enantiomerenreinen 7-Oxo-2-enimide 2 lassen sich in guter Ausbeute und Stereoselektivität durch eine von uns entwickelte thermische [3.3]-sigmatrope Umlagerung silylierter syn-Aldolprodukte 1 herstellen [Gl.(1)]. [3] Verbindungen dieses Typs sind von uns bereits erfolgreich in der Synthese von Tetrahydropyranen, [4] Piperidinen, [5] Terpenen [6] und Polyolen [7] eingesetzt worden.Wir konnten bereits zeigen, dass chemoselektive nucleophile Additionen an die Aldehydfunktion von 2 a möglich sind und nach intramolekularer Hetero-Michael-Addition zu Sauerstoff-und Stickstoff-Heterocyclen führen. [4, 5] Wir haben nun gefunden, dass sich diese Sequenz leicht umkehren lässt, wenn kupfer-und aluminiumorganische Reagentien verwendet werden. So führt die Lewis-Säure-unterstützte Addition von Monoorganocupraten [8] an das 7-Oxo-2-enimid 2 a in mäûiger Ausbeute, jedoch mit nahezu vollständiger Stereoselektivität zum Cyclohexanol 3 a [9] (Tabelle 1). Seine Bildung verläuft offensichtlich über eine primäre, hochselektive Michael-Addition, [10] vermutlich in einem Aluminium-Chelat-Komplex A [11] unter Bildung eines Imidenolats, das anschlieûend in einer intramolekularen Aldolreaktion durch den Aldehyd abgefangen wird. Die einheitliche syn-Stereochemie der Aldolreaktion folgt aus der intramolekularen Übertragung des Metallions vom Enolat-zum Aldehydsauerstoffatom im vermuteten Übergangszustand B, die zur Aktivierung des Aldehyds erforderlich ist. Als prinzipielles Nebenprodukt der Reaktion konnten wir das Produkt der doppelten Addition des Organocuprats an den Aldehyd und das Michael-System in 15 ± 20 % Ausbeute isolieren. Das chirale Auxiliar lässt sich anschlieûend mit Lithiumbenzylat abspalten. [12] Wird die elektrophile Reaktivität der Carbonylgruppe durch Umwandlung in das Keton 2 b [13] herabgesetzt, so steigen die Ausbeuten der Domino-Michael-Aldol-Reaktion erheblich an. Eine konkurrierende nucleophile Addition an das Keton wird nun nicht mehr beobachtet, und die tertiären Cyclohexanole 3 b ± d werden in guten bis sehr guten Ausbeuten und mit weiterhin hoher Stereoselektivität erhalten (Tabelle 1). Die Nutzung von Grignard-Verbindungen als Cupratvorstufen erweitert darüber hinaus den Anwendungsbereich der Methode beträchtlich. ber. 1.964 g cm À3 , m(Mo Ka ) 7.13 mm À1 . Insgesamt wurden 10 787 Reflexe bei 150 K auf einem CAD4T-Diffraktometer mit rotierender Anode (l 0.71073 ) gemessen und a...