Specific inhibitors of Plasmodium falciparum thioredoxin reductase as potential antimalarial agents

Andricopulo, Adriano D.; Akoachere, Monique; Krogh, Renata; Nickel, Christine; McLeish, Michael J.; Kenyon, George L.; Arscott, L. David; Williams, Charles H.; Davioud‐Charvet, Elisabeth; Becker, Katja

doi:10.1016/j.bmcl.2006.01.027

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“…A first screen of a Pfizer chemical library identified nitrophenyl compounds as potential leads for development of clinical TrxR inhibitors (12). To date three compounds showing antimalarial activity as well as specific inhibition of PfTrxR over human TrxR are available (13,14). To facilitate these investigations, a colorimetric microtiter assay has been developed that is suitable for high throughput inhibitor screening on PfTrxR (14).…”

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confidence: 99%

Identification of Acid-Base Catalytic Residues of High-Mr Thioredoxin Reductase from Plasmodium falciparum

McMillan

Arscott

Ballou

et al. 2006

Journal of Biological Chemistry

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High-M r thioredoxin reductase from the malaria parasite Plasmodium falciparum (PfTrxR) contains three redox active centers (FAD, Cys-88/Cys-93, and Cys-535/Cys-540) that are in redox communication. The catalytic mechanism of PfTrxR, which involves dithiol-disulfide interchanges requiring acidbase catalysis, was studied by steady-state kinetics, spectral analyses of anaerobic static titrations, and rapid kinetics analysis of wild-type enzyme and variants involving the His-509-Glu-514 dyad as the presumed acid-base catalyst. The dyad is conserved in all members of the enzyme family. Substitution of His-509 with glutamine and Glu-514 with alanine led to TrxR with only 0.5 and 7% of wild type activity, respectively, thus demonstrating the crucial roles of these residues for enzymatic activity. The H509Q variant had rate constants in both the reductive and oxidative half-reactions that were dramatically less than those of wild-type enzyme, and no thiolateflavin charge-transfer complex was observed. Glu-514 was shown to be involved in dithiol-disulfide interchange between the Cys-88/Cys-93 and Cys-535/Cys-540 pairs. In addition, Glu-514 appears to greatly enhance the role of His-509 in acid-base catalysis. It can be concluded that the His-509-Glu-514 dyad, in analogy to those in related oxidoreductases, acts as the acid-base catalyst in PfTrxR.

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mentioning

confidence: 99%

Identification of Acid-Base Catalytic Residues of High-Mr Thioredoxin Reductase from Plasmodium falciparum

McMillan

Arscott

Ballou

et al. 2006

Journal of Biological Chemistry

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“…Vale salientar que há vários outros casos de moléculas que possuem interessante atividade anti-T. cruzi in vitro, contudo, a via bioquímica e o alvo molecular não são conhecidos. 65 A rápida identificação de moléculas bioativas e a otimização de compostos líderes têm se tornado questões prioritárias na área de doenças negligenciadas. Os pró-fármacos também merecem destaque especial, pois a biotransformação da forma inativa do fármaco, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo a este, é uma estratégia muito útil no planejamento de quimioterápicos com alta especificidade de ação.…”

Section: Planejamento De Moléculas Bioativas: Integração Entre Químicunclassified

Quimioterapia da doença de Chagas: estado da arte e perspectivas no desenvolvimento de novos fármacos

Dias¹,

Dessoy²,

Silva³

et al. 2009

Quím. Nova

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“…4,[12][13][14][15][16][17] Uma das vantagens do emprego da HTS é a seleção de compostos bioativos que, por sua vez, não seriam identificados na VS (caracterizando-se como falso-negativos). Em função de sua natureza não baseada no mecanismo, a HTS possibilita a identificação de compostos que se ligam a outros sítios da proteína alvo (além do sítio ativo), 77,78 o que não é possível no caso da VS que, por ser uma técnica baseada no mecanismo, envolve a avaliação de um único sítio de ligação específico do alvo. Em contrapartida, uma das grandes desvantagens da HTS é o número expressivo de falso-positivos, uma vez que os hits devem ser validados através de ensaios in vitro secundários, aumentando os custos e o tempo do processo.…”

Section: Triagem Experimental Ou Virtual: Os Novos Paradigmas Em Pandd unclassified

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Ferreira¹,

Oliva²,

Andricopulo³

2011

Quím. Nova

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Recebido em 16/1/11; aceito em 2/6/11; publicado na web em 26/7/11 INTEGRATING VIRTUAL AND HIGH-THROUGHPUT SCREENING: OPPORTUNITIES AND CHALLENGES IN DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT. High-throughput screening (HTS) and virtual screening (VS) are useful methods employed in drug discovery, allowing the identification of promising hits for lead optimization. The efficiency of these approaches depends on a number of factors, such as the organization of high quality databases of compounds and the parameterization of essential components of the screen process. This brief review presents the basic principles of the HTS and VS methods, as well as a perspective of the utility and integration of these drug design approaches, highlighting current opportunities and future challenges in medicinal chemistry.Keywords: high-throughput screening; virtual screening; drug design. INTRODUÇÃOA descoberta de novos fármacos é um grande desafio para a indústria farmacêutica moderna. Os altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento (P&D) contrastam com o número de novos medicamentos que têm chegado ao mercado nos últimos anos. 1 Este complexo panorama tem forçado a adoção de novas estratégias com o objetivo de aumentar a eficiência do processo de P&D, tendo como alicerces as inovações científicas, tecnológicas e empresariais.Considerando-se o expressivo número de alvos biológicos (proteínas alvo) promissores para o planejamento de fármacos, as técnicas de triagem biológica automatizada em alta escala (HTS -high throughput screening) e de triagem virtual (VS -virtual screening) têm ocupado papel de destaque entre as estratégias modernas exploradas na identificação de novas substâncias bioativas. Desde o seu surgimento, a HTS tem sido amplamente utilizada pela indústria farmacêutica, propiciando a avaliação de milhões de compostos contra proteínas alvo. Embora esta estratégia tenha despertado a esperança de uma revolução na descoberta de substâncias bioativas, em pouco tempo as suas limitações ficaram evidentes. 2 A ocorrência de um número elevado de falso-positivos, identificados inicialmente como hits (termo em inglês para designar um novo ligante ou composto bioativo) nos ensaios bioquímicos em alta escala pode ser destacada como um dos grandes problemas. 3 Os múltiplos modos de interação ou mecanismos de ação apresentados pelos diferentes hits selecionados podem também ser mencionados como outros importantes obstácu-los. 4 Além disso, o número possível de compostos com propriedades fármaco-similar (drug-like) 5 é várias ordens de magnitude maior do que o número de compostos que pode ser analisado nos processos de HTS. Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empre...

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Specific inhibitors of Plasmodium falciparum thioredoxin reductase as potential antimalarial agents

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Identification of Acid-Base Catalytic Residues of High-Mr Thioredoxin Reductase from Plasmodium falciparum

Identification of Acid-Base Catalytic Residues of High-Mr Thioredoxin Reductase from Plasmodium falciparum

Quimioterapia da doença de Chagas: estado da arte e perspectivas no desenvolvimento de novos fármacos

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

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