Sensory neuron sodium channel Na<sub>v</sub>1.8 is essential for pain at low temperatures

Zimmermann, Katharina; Leffler, Andreas; Babeș, Alexandru; Cendán, Cruz Miguel; Carr, Richard W.; Kobayashi, Jin-ichi; Nau, Carla; Wood, John N.; Reeh, Peter W.

doi:10.1515/nf-2007-0305

Cited by 137 publications

(240 citation statements)

References 0 publications

Supporting

Mentioning

214

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Er scheint im Rahmen von Nervenverletzungen eine wichtige Rolle bei der Sensibilisierung von Nozizeptoren zu spielen und so zur Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen beizutragen [3,21,26,36]. Er soll eine besondere Bedeutung bei durch Kälte verursachten Schmerzen haben [52]. Ein Zusammenhang mit der Beobachtung einer "Erwärmung des eiskalten Phantombeins" durch die Ambroxolanwendung am Stumpf von Patient 2 bleibt offen.…”

Section: Pharmakologie Natriumkanäle Und Analgetische Wirkungenunclassified

“…Der Subtyp Na v 1.8 wird selektiv in nozizeptiven sensorischen Neuronen exprimiert [2,6,35,52], gesteigert aber in Nervenschmerzmodellen [15,44] und auch beim Menschen bei neuropathischem Schmerz [24,50]. Bedeutsam soll dies ferner beim Tier wie beim Menschen bei der Spontanaktivität in Neuromen sein [5,24,36], was bei unserem Patienten mit Amputation (Kasuistik 2) eine Rolle gespielt haben könnte.…”

Section: Na V 18-expressionunclassified

“…Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.…”

unclassified

See 2 more Smart Citations

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

View full text Add to dashboard Cite

Neuropathische Schmerzen sind häufig und schwer zu behandeln. Als topische Therapien sind eine funktionelle Desensibilisierung des Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Rezeptors sowie eine passagere C-Faser-Defunktionalisierung durch Capsaicin 8 % und die Blockade der neuronalen Signaltransmission durch Lidocain 5 % möglich, jedoch oft nicht ausreichend. Weitere potente und nebenwirkungsarme Inhibitoren kutaner Nozizeptoren sind als topische Therapieoptionen wünschenswert.Ambroxol ist seit 1979 für respiratorische Erkrankungen zugelassen und mittlerweile frei verkäuflich. Schon früh wurden lokalanästhetische Eigenschaften erkannt [23], weshalb ambroxolhaltige Lutschpastillen auch zur Behandlung von Halsschmerzen zugelassen sind [10]. Ein anderer Einsatz als Analgetikum erfolgte allerdings bisher nie, obwohl im Tiermodell schmerzbedingte Verhaltensweisen auch bei chronischem Schmerz unterdrückt werden [14,16,27,32].Ambroxol ist im Vergleich zu anderen Lokalanästhetika interessanterweise ein ausgesprochen potenter Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle (Na v ). Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.Wir berichten hier über eine klinisch relevante Analgesie durch topisches Ambroxol bei neuropathischem Schmerz. Material und MethodenDargelegt werden exemplarisch kasuistische Krankheitsverläufe von 7 Patienten mit bislang therapieresistenten neuropathischen Schmerzen, die von topischem Ambroxol profitierten. Sie wurden im Rahmen der ambulanten schmerztherapeutischen Arbeit in einem umschriebenen peripheren Körperareal behandelt, nachdem viele andere Behandlungsversuche mit zugelassenen Substanzen erfolglos oder nicht möglich gewesen waren. Verwendung fand eine 20 %ige Ambroxolcreme, die individuell für den Patienten pharmazeutisch hergestellt wurde (für 50,0 g: Ambroxol 10,0 g, Dimethylsulfoxid 5,0 g, Linola®-Creme ad 50,0 g). Diese Rezeptur stellte die probatorisch ermittelte Zubereitung mit der höchsten noch lösli-chen Ambroxolkonzentration dar.Testbehandlungen ErgebnisseGeschildert werden klinische Beobachtungen bei 7 Patienten (2 Frauen und 5 Männer). Die Ursachen ihrer neuropathischen Schmerzen waren: 2-mal Postzosterneuralgie, 1-mal Mononeuropathia multiplex, 1-mal postoperative Neuralgie, 1-mal Deafferenzierungsschmerz, 1-mal Phantomschmerz und 1-mal unklare Fußneuropathie.Die durchschnittlichen Schmerzen der Patienten lagen auf einer numerischen Rating-Skala (NRS) zwischen 4/10 und 6/10, die maximalen Schmerzen zwischen 6/10 und 10/10 (. Tab. 1).

show abstract

Section: Pharmakologie Natriumkanäle Und Analgetische Wirkungenunclassified

Section: Na V 18-expressionunclassified

unclassified

See 1 more Smart Citation

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…We compared the functional properties of C-fiber responses to cold in TRPC5 −/− and TRPM8 −/− mice (11, 13, 28). Skin-nerve preparations allow stimulation of isolated receptive fields of single C-and Aδ-fibers in mouse skin while recording propagated action potentials extracellularly (29,30). Extensive prior work in mammals established three types of coldsensitive afferent fibers: mechanosensitive C-fibers (nociceptors, C-mechano; CM), cold receptors (C-cold; CC), and mechanosensitive Aδ-fibers (Aδ-nociceptors) (31)(32)(33)(34)(35)(36)(37).…”

Section: Trpc5mentioning

confidence: 99%

Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 5 (TRPC5) is a cold-transducer in the peripheral nervous system

Zimmermann

Lennerz

Hein³

et al. 2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

Self Cite

202

168

View full text Add to dashboard Cite

Detection and adaptation to cold temperature is crucial to survival. Cold sensing in the innocuous range of cold (>10-15°C) in the mammalian peripheral nervous system is thought to rely primarily on transient receptor potential (TRP) ion channels, most notably the menthol receptor, TRPM8. Here we report that TRP cation channel, subfamily C member 5 (TRPC5), but not TRPC1/TRPC5 heteromeric channels, are highly cold sensitive in the temperature range 37-25°C. We found that TRPC5 is present in mouse and human sensory neurons of dorsal root ganglia, a substantial number of peripheral nerves including intraepithelial endings, and in the dorsal lamina of the spinal cord that receives sensory input from the skin, consistent with a potential TRPC5 function as an innocuous cold transducer in nociceptive and thermosensory nerve endings. Although deletion of TRPC5 in 129S1/SvImJ mice resulted in no temperature-sensitive behavioral changes, TRPM8 and/or other menthol-sensitive channels appear to underpin a much larger component of noxious cold sensing after TRPC5 deletion and a shift in mechanosensitive C-fiber subtypes. These findings demonstrate that highly cold-sensitive TRPC5 channels are a molecular component for detection and regional adaptation to cold temperatures in the peripheral nervous system that is distinct from noxious cold sensing.pain | single-fiber | thermo-transient receptor potential | nociception | temperature sensing N ociceptors and thermoreceptive neurons, such as cold and heat receptors, innervate the skin and deep tissues. The cell bodies of sensory nerve endings are clustered in ganglia located in the vertebral column and cranium. Their projections extend to the skin where they arborize in terminals embedded between keratinocytes. Although nociceptors are polymodal and respond to stimuli (cold, heat, pressure, and noxious chemicals) that are capable of producing tissue damage and pain (1), cold receptors are unimodal and specialized to detect cool and cold temperatures (2). Transient receptor potential (TRP) ion channels are principal transducers of thermal stimuli that depolarize nerve terminals to the action potential threshold. Action potentials then relay the sensory information to integrative centers in the spinal cord and brain.All proteins are temperature sensitive, but most ion channels exhibit two-to threefold increases in gating with a 10°C change in temperature (Q 10 = 2-3). Certain ion channels exhibit dramatic temperature sensitivity in gating over physiologically relevant ranges (Q 10 = 10-30). Mammalian ion channels with such high Q 10 values include particular two-pore K + channels (3), the voltage-gated proton channel (4), transient receptor potential cation channel subfamily V members 1-3 (TRPV1-3) (5-7), transient receptor potential menthol receptor 8 (TRPM8) (8), and in some reports, TRP cation channel subfamily A member 1 (TRPA1) (9, 10). There is no a priori requirement for cold encoding by high Q 10 channels-action potential firing rates are affected perforce by temperature,...

show abstract

“…The physiological role of Na v 1.8 includes a sustained excitability of nociceptors at low temperatures (6) and mice in which the Na v 1.8-expressing DRG subpopulation has been eliminated show a decreased response to cold stimuli and inflammatory agents, whereas heat nociception and neuropathic pain is unaffected (7). Although previous work has defined the role of Na v 1.8 neurons, the signaling mechanisms that mediate the observed phenotypes are unresolved.…”

mentioning

confidence: 99%

A sensory subpopulation depends on vesicular glutamate transporter 2 for mechanical pain, and together with substance P, inflammatory pain

Lagerström

Rogóż²,

Abrahamsen³

et al. 2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Ablating or functionally compromising sets of sensory neurons has provided important insights into peripheral modality-specific wiring in the somatosensory system. Inflammatory hyperalgesia, cold pain, and noxious mechanosensation have all been shown to depend upon Na v 1.8-positive sensory neurons. The release of fastacting neurotransmitters, such as glutamate, and more slowly released neuropeptides, such as substance P (SP), contribute to the diversified responses to external stimuli. Here we show that deleting Vglut2 in Na v 1.8 Cre -positive neurons compromised mechanical pain and NGF-induced thermal hyperalgesia, whereas tactile-evoked sensation, thermal, formalin-evoked, and chronic neuropathic pain were normal. However, when Vglut2 f/f ;Na v 1.8 Cre mice were injected with a SP antagonist before the formalin test, the second phase pain response was nearly completely abolished, whereas in control mice, the pain response was unaffected. Our results suggest that VGLUT2-dependent signaling originating from Na v 1.8-positive neurons is a principal sensing mechanism for mechanical pain and, together with SP, inflammatory pain. These data define sets of primary afferents associated with specific modalities and provide useful genetic tools with which to analyze the pathways that are activated by functionally distinct neuronal populations and transmitters.dorsal root ganglia | mouse genetics | neuronal network | co-transmission | sensory signaling

show abstract

Sensory neuron sodium channel Na_v1.8 is essential for pain at low temperatures

Cited by 137 publications

References 0 publications

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 5 (TRPC5) is a cold-transducer in the peripheral nervous system

A sensory subpopulation depends on vesicular glutamate transporter 2 for mechanical pain, and together with substance P, inflammatory pain

Contact Info

Product

Resources

About

Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures

Cited by 137 publications

References 0 publications

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 5 (TRPC5) is a cold-transducer in the peripheral nervous system

A sensory subpopulation depends on vesicular glutamate transporter 2 for mechanical pain, and together with substance P, inflammatory pain

Contact Info

Product

Resources

About

Sensory neuron sodium channel Na_v1.8 is essential for pain at low temperatures