SDS-coated atovaquone nanosuspensions show improved therapeutic efficacy against experimental acquired and reactivated toxoplasmosis by improving passage of gastrointestinal and blood–brain barriers

Abstract

Toxoplasmic encephalitis (TE) is the most common clinical manifestation of reactivated infection with Toxoplasma gondii in immunocompromised patients that is lethal if untreated. The combination of pyrimethamine plus sulfadiazine or clindamycin is the standard therapy for the treatment of TE, but these combinations are associated with hematologic toxicity and/or life-threatening allergic reactions. Therefore, alternative treatment options are needed. Atovaquone is safe and highly effective against T. gondii in vitro, but the oral micronized solution shows poor bioavailability. We synthesized atovaquone nanosuspensions (ANSs) coated with poloxamer 188 (P188) and sodium dodecyl sulfate (SDS) to improve oral bioavailability and passage through the blood-brain barrier (BBB). Coating of ANSs with SDS resulted in enhanced oral bioavailability and enhanced brain uptake of atovaquone compared to Wellvone(®) in murine models of acute and reactivated toxoplasmosis as measured by high performance liquid chromatography (HPLC). Parasite loads and inflammatory changes in brains of mice treated with SDS-coated ANS were significantly reduced compared to untreated controls and to Wellvone(®)-treated mice. In conclusion, nanosuspensions coated with SDS may ultimately lead to improvements in the treatment of TE and other cerebral diseases.

Effects of Atovaquone and Astragalus Combination on the Treatment and IL-2, IL-12, IFN-g Levels on Mouse Models of Acute Toxoplasmosis

“…İmmün yetmezlikli hastalarda reaktivasyonun en yaygın klinik göstergelerinden olan toksoplazmik ensefalit (TE), tedavi edilmediğinde öldürücü olmaktadır 6 . Avrupa'da yapılan bir çalışmada, AIDS ve toksoplazmoz pozitif olan hastaların %47'sinde TE görülmüştür 12 .…”

“…yonlar ya da hematolojik toksisitenin ortaya çıktığı gözlenmektedir 6,10 . AIDS hastalarında ve klasik toksoplazmoz tedavisine yanıt vermeyen hastalarda 750 mg atovakuon, günde 4 kez tablet formunda kullanılmış ve 6 hafta sonunda radyolojik görüntüler ile klinik tabloda iyileşmeler gözlemlenmiştir 19 .…”

“…AIDS hastalarında ve klasik toksoplazmoz tedavisine yanıt vermeyen hastalarda 750 mg atovakuon, günde 4 kez tablet formunda kullanılmış ve 6 hafta sonunda radyolojik görüntüler ile klinik tabloda iyileşmeler gözlemlenmiştir 19 . Bulgularımıza benzer şekilde; atovakuonun in vitro hücre kültüründe, T.gondii trofozoitlerine karşı etkili olduğu gösterilmiştir i 6,10 . Yapılan çalışmalarda, akut toksoplazmoz koriyoretiniti oluşturulan hamsterlerde, atovakuon ile primer tedavi olan primetamin-sülfadiazin kombinasyonu, klindamisin ve spiramisinin etkinliği karşılaştırılmış ve akut serebral toksoplazmoz sonrasında kist sayısının azalmasında sadece atovakuonun etkili olduğu bildirilmiştir 20,21 .…”

“…AIDS hastalarında ve immün yetmezliği olan hastalarda görülen toksoplazmoz ise toksoplazmik ensefalite neden olmakta ve ölümle sonlanabilmektedir. İmmün yetmezlikli hastalarda reaktivasyona karşı kullanılan ve hayat boyu devam eden profi laksi, yan etkileri nedeniyle hastanın yaşam kalitesini bozmaktadır 6 . Toksoplazmoza karşı konak savunmasında hücresel ve hümoral immün yanıt birlikte rol oynamakta ve hem insan hem de hayvanlarda akut toksoplazmoza karşı dirençte NK ve Th1 hücreleri ile antikorların önem taşıdığı bilinmektedir 7 .…”

Wet Media Milling: An Effective Way to Solve Drug Solubility Issue

“…Nanosuspensions exhibited improved serum levels and higher levels in brain tissues resulting in an improved oral bioavailability [34]. Polysorbate 80 and sodium cholate-coated amphotericin B nanosuspensions showed improved delivery to the brain and amebicidal activity against Balamuthia mandrillaris [35]. Also nimodipine nanosuspension (300 and 650 nm) in separate studies produced by HPH coated with Tween 80 showed significant higher concentration in MPS-rich organs [36].…”