Role of Protein Quality Control Failure in Alcoholic Hepatitis Pathogenesis

Abstract

The mechanisms of protein quality control in hepatocytes in cases of alcoholic hepatitis (AH) including ufmylation, FAT10ylation, metacaspase 1 (Mca1), ERAD (endoplasmic reticulum-associated degradation), JUNQ (juxta nuclear quality control), IPOD (insoluble protein deposit) autophagocytosis, and ER stress are reviewed. The Mallory–Denk body (MDB) formation develops in the hepatocytes in alcoholic hepatitis as a consequence of the failure of these protein quality control mechanisms to remove misfolded and damaged proteins and to prevent MDB aggresome formation within the cytoplasm of hepatocytes. The proteins involved in the quality control pathways are identified, quantitated, and visualized by immunofluorescent antibody staining of liver biopsies from patients with AH. Quantification of the proteins are achieved by measuring the fluorescent intensity using a morphometric system. Ufmylation and FAT10ylation pathways were downregulated, Mca1 pathways were upregulated, autophagocytosis was upregulated, and ER stress PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) and CHOP (CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein) mechanisms were upregulated. In conclusion: Despite the upregulation of several pathways of protein quality control, aggresomes (MDBs) still formed in the hepatocytes in AH. The pathogenesis of AH is due to the failure of protein quality control, which causes balloon-cell change with MDB formation and ER stress.

Novel Role of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Upstream Control of the Unfolded Protein Response After Ethanol Feeding in Mice

“…This is consistent with stage‐specific roles for both the MIF and the UPR in ALD. The role of UPR in human ALD is not fully understood, and a recent study in human liver samples detailed increased CHOP protein in the livers of AH patients (French et al., ). Our data from the analysis of explanted liver tissue from AH patients also found the induction of CHOP expression (procytotoxic) and a suppression of GRP‐78 and PDI expression (proresolution; Fig.…”

“…Gao‐Binge feeding also induces the unfolded protein response (UPR), a cellular reaction to noxious stimuli that reestablishes tissue homeostasis acutely, but can become pathophysiological with sustained activation (Cai et al., ). The UPR is thought to contribute to chronic liver injury in ALD, and a few reports find UPR activation in the livers of severe AH patients (Altamirano et al., ; French et al., ). The UPR is also associated with EtOH‐mediated liver injury in mice.…”

Cardiac and vascular changes in the patho- and morphogenesis of alcohol use disorder

“…Важно, что при алкоголизме в печени резко возрастает количество телец Мэллори. Содержащийся в них алкогольный гиалин является аутоантигеном, против него развивается аутоиммунная воспалительная реакция, которую невозможно остановить [16]. Алкогольный гиалин также обладает выраженным лейкотаксисом и является стимулятором фибробластов.…”

A modern view on Mallory bodies

“…В последние годы выявлен и ряд других механизмов, ответственных за элиминацию структурно измененных белков [9]. В результате влияния токсических факторов ферментативные системы гепатоцитов, ответственные за деградацию белков, оказываются в угнетенном состоянии, вследствие чего образующиеся тельца Мэллори не подвергаются разрушению и происходит их дальнейшее накопление в клетках печени [27,32]. Таким образом, формирование телец Мэллори происходит только в тех случаях, когда возможности протеасомной системы или других механизмов деградации белков оказываются исчерпанными либо испытывают чрезмерное напряжение вследствие накопления большого количества склонных к агрегации субстратов [11,26].…”

“…При алкогольном гепатите число телец Мэллори находится в положительной корреляционной связи с экспрессией компонентов инфламмасом (ASC, MAVS), усиливающих выработку каспаз, цитокинов IL-1β и IL-18 и инициирующих развитие воспалительной реакции [37]. В цитоплазме гепатоцитов, имеющих тельца Мэллори, и в самих тельцах Мэллори выявлена повышенная экспрессия IL-8, который стимулирует митогенактивируемую протеинкиназу и способствует развитию воспалительной реакции [27,32]. Указанные факты свидетельствуют о том, что тельца Мэллори являются аутоантигеном и их образование вызывает аутоиммунную воспалительную реакцию [7,38].…”