Química combinatória: moderna ferramenta para a obtenção de candidatos a protótipos de novos fármacos

Abstract

A Química Combinatória (QC) é atualmente uma das mais promissoras ferramentas para a descoberta e o desenvolvimento INTRODUÇÃOApesar do crescente desenvolvimento e dos evidentes avanços científico e tecnológico da indústria farmacêu-tica, existem ainda inúmeras doenças que necessitam de novos fármacos, com melhor perfil terapêutico para o seu tratamento, como por exemplo SIDA, Alzheimer, câncer, malária, entre outras (Wermuth, 1996). Assim, a busca por novos agentes terapêuticos ainda se faz necessária nos tempos de hoje.Historicamente, a pesquisa para a descoberta de novas substâncias biologicamente ativas vem seguindo processo seqüencial, em que a síntese dos compostos ocorre de maneira artesanal, isto é, uma molécula de cada vez, escolhendo-as a partir de substâncias de origem natural ou sintética e, depois de exaustivas etapas de isolamento, purificação e caracterização, o candidato a protótipo de fármaco é submetido a testes para detecção de eventuais atividades farmacológicas (Gedeck, Willett, 2001). Este processo clás-sico é amplamente empregado em laboratórios de pesquisa de instituições de ensino e empresas farmacêuticas, mas apresenta como desvantagem o fato de ser relativamente lento e gerar reduzido número de derivados diferentes.Atualmente, o planejamento racional de fármacos fundamenta-se basicamente no conhecimento da estrutura molecular dos receptores, o que possibilita elaborar substâncias com perfis farmacológicos mais definidos. Para tanto, as hipóteses são elaboradas fundamentando-se no conhecimento das propriedades físico-químicas dos compostos ativos e seus respectivos sítios moleculares de ação (Folkers, Kubinyi, 1997). Entretanto, como muitas vezes a estrutura dos receptores não é conhecida admite-se que a gênese de moléculas potencialmente bioativas seja realizada sem levar em conta sua natureza (Villar, Koehler, 2000).

Os produtos naturais e a química medicinal moderna

“…Conforme antecipado, a pesquisa por novas entidades quími-cas bioativas (bioNCEs) pelos laboratórios de pesquisa industriais observaram a adoção de novas técnicas, como o uso da química combinatória, para se obter maior número de substâncias 10,16,17 . De modo geral, por esta nova tecnologia, as reações são feitas em vá-rias etapas, ocorrendo em paralelo ou em misturas, a partir de poucos reagentes.…”

“…De modo geral, por esta nova tecnologia, as reações são feitas em vá-rias etapas, ocorrendo em paralelo ou em misturas, a partir de poucos reagentes. Os produtos reacionais resultantes são combinações aleatórias dos reagentes e, portanto, um número muito grande de compostos novos pode ser gerado 10,[15][16][17] . Paralelamente ocorreu o desenvolvimento de métodos de "screening" biológicos automatizados ("high throughput screening"-HTS), que passaram a permitir a avaliação in vitro de milhares de substâncias por experimento.…”

Amazonian biodiversity: a view of drug development for Leishmaniasis and malaria

“…Successful drug discovery efforts include biochemical, biophysical, genetic, pharmacological and immunological humoral and cytological approaches, targeting such processes as signal transduction, cell cycle control, apoptosis, gene regulation, metastasis, and for malaria and leishmaniasis, the cell toxicity is highly relevant. The modern approaches for drug development combines a widespread use of combinatorial chemistry, 128,129 high-throughput screening (HTS) 130 associated with bioinformatics, 131 crystallographic data 132 and molecular-molecular docking interaction. 133 The HTS assays could be accomplished from synthetic molecules 20, No.…”

Desarrollo de nuevos nanodispositivos terapéuticos aplicados al tratamiento de enfermedades relacionadas con procesos de senescencia

“…En esta situación las células senescentes no se eliminan de forma eficiente y su acumulación, lejos de favorecer la regeneración, puede agravar la disfunción tisular y contribuir al desarrollo de numerosas 11 enfermedades. 3,5,6,12,13 De hecho, aunque el SASP en condiciones normales contribuye a la eliminación de células pre-malignas, refuerza el estado de senescencia y colabora en la remodelación y reparación de los tejidos, en condiciones patológicas puede contribuir por ejemplo a la progresión tumoral al estimular la aparición de fenotipos asociados a células tumorales agresivas, proporcionando así un nicho ideal para la proliferación de células cancerígenas o contribuyendo a la transición epitelio-mesenquimal. 1,5,8 La acumulación de células senescentes contribuye también a establecer una inflamación crónica no resuelta que aparece debido a la continua secreción de citoquinas pro-inflamatorias como parte del SASP, siendo esta condición (acuñada en inglés como inflamm-aging) una característica generalizada de la mayoría de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.…”

“…Las áreas específicas de superficie se calcularon a partir de los datos de adsorción en el rango de bajas presiones utilizando el modelo Brunauer-Emmett-Teller (BET). 13 El tamaño de poro se determinó siguiendo el método Barret-Joyner-Halenda (BJH).…”