Quantitative structure–activity relationship (QSAR) studies as strategic approach in drug discovery

Patel, Harun; Noolvi, Malleshappa N.; Sharma, Poonam; Jaiswal, Varun; Bansal, Sumit; Lohan, Sandeep; Kumar, Sunita; Abbot, Vikrant; Dhiman, Saurabh Sudha; Bhardwaj, Varun

doi:10.1007/s00044-014-1072-3

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“…In present academia, biochemical, and pharmaceutical industry all contribute to drug discovery. The important for the pharmaceutical and biochemical industry to discover breakthrough drugs is matched by the increasing number of first-in-class drugs approved in recent years and reflects the impact of modern drug discovery, methods, technologies, and genomics [1][2][3][4] (Figure 1). In current scenario, the area of synthesizing new bioactive heterocyclic molecules, their designing, development and application is the most focused and challenging task for the researchers.…”

Section: Editorialmentioning

confidence: 99%

Utility of Drug Discovery in Medicinal and Organic Chemistry.

Prajapat¹

2017

Mod Chem Appl

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Section: Editorialmentioning

confidence: 99%

Utility of Drug Discovery in Medicinal and Organic Chemistry.

Prajapat¹

2017

Mod Chem Appl

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“…Estos descriptores se usan como variables independientes en la ecuación QSAR, considerando la actividad biológica (y, variable dependiente) en función de los descriptores calculados (xi variable independiente), a través de una relación lineal de la forma y = b0 + b1x1 +…bnxn , dónde bj son constantes de ajuste. El modelo QSAR obtenido, permite encontrar las propiedades que afectan la actividad biológica y se puede hacer para estimar la actividad de compuestos no probados (Patel et al, 2014).…”

Section: Introductionunclassified

Modelado de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) de los Derivados 5-(Nitroheteroaril) -1,3,4-tiadiazol con Actividad Leishmanicida

Robles

Figueredo

2017

Inf. tecnol.

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ResumenEn este trabajo se analizaron las relaciones de estructura-actividad para un grupo de derivados del compuesto 5-(nitroheteroaril)-1,3,4-tiadiazol con actividad leishmanicida frente a Leishmania major. Los descriptores utilizados para construir los modelos de regresión fueron de naturaleza topológica y electrónica, derivados de la teoría del funcional de la densidad. Los modelos QSAR obtenidos presentaron buena calidad estadística (R 2 >0,6 y Q 2 >0,5), y se validaron mediante la técnica de validación cruzada dejando uno fuera. Los modelos se mejoraron utilizando la técnica jackknife. La validación externa de los modelos indicó buena capacidad predictiva. Por otra parte, los descriptores usados en los modelos indican que el aumento creciente del momento dipolar y el índice de hidrofobicidad disminuyen la actividad biológica. Además, el poder electrofílico aumenta la actividad de los derivados. El análisis de reactividad mostró que el grupo nitro presente en estos compuestos es la parte más reactiva de los derivados. Palabras clave: QSAR; leishmaniasis; poder electrófilo; hidrofobicidad; grupo nitro Modeling Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) of Derivatives 5-(5-Nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols with Leishmanicidal Activity AbstractIn the present work a structure-activity relationship (QSAR) analysis for some derivatives of 5-(5-nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols with activity against protozoan Leishmania major; the main cause of leishmaniasis disease was performed. The set of descriptors used to build regression models were from electronic and topological nature, and derived from the density functional theory. QSAR models built enjoy a good statistical quality (R 2 > 0,6 and Q 2 > 0,5) and were validated by cross-validation technique. Moreover, parameters were improved by using the jackknife regression technique. External validation of models showed a good predictive quality. We found that descriptors from the models indicate the increasing of dipole moment and hydrophobicity index tends to worsen the biological activity. Also, electrophilic power improves the effectiveness of 5-(5-nitroheteroaryl)-1,3,4-thiadiazols.The analysis showed that the reactivity nitro group present in these compounds is the most reactive derivative of such part.

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“…20 El conocimiento del mecanismo de acción de un fármaco facilita el diseño de fármacos más efectivos contra determinada enfermedad, asimismo, los modelos de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés) 21 representan una herramienta útil para elucidar las características estructurales responsables de la actividad biológica de un conjunto de moléculas. 22 Así, en un modelo QSAR estas características estructurales pueden ser descritas mediante descriptores mecano-cuánticos, fisicoquímicos, topoló-gicos, geométricos, entre otros. Ya que la actividad antichagas de los derivados 1,4-di-N-oxidos de quinoxalina ha sido atribuida a las propiedades químicas de los grupos N-O, en el presente trabajo se utilizaron descriptores electrónicos del marco conceptual de la Teoría del funcional de la densidad (DFT, por sus siglas en inglés) 23 para el modelamiento QSAR-2D de los 1,4-di-N-oxidos de quinoxalina sintetizados y evaluados in vitro por Torres y colaboradores…”

Section: Introduccionunclassified

“…22 Así, en un modelo QSAR estas características estructurales pueden ser descritas mediante descriptores mecano-cuánticos, fisicoquímicos, topoló-gicos, geométricos, entre otros. Ya que la actividad antichagas de los derivados 1,4-di-N-oxidos de quinoxalina ha sido atribuida a las propiedades químicas de los grupos N-O, en el presente trabajo se utilizaron descriptores electrónicos del marco conceptual de la Teoría del funcional de la densidad (DFT, por sus siglas en inglés) 23 para el modelamiento QSAR-2D de los 1,4-di-N-oxidos de quinoxalina sintetizados y evaluados in vitro por Torres y colaboradores 18 contra la cepa Tulahuen 2 de T. cruzi (Tabla 1).…”

unclassified

2D-QSAR ANALYSIS OF DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DI-N-OXIDES WITH ACTIVITY AGAINST CHAGAS' DISEASE

Guerra¹,

López²,

Figueredo³

et al. 2016

Química Nova

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publicado na web em 06/05/2016 2D-QSAR ANALYSIS OF DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DI-N-OXIDES WITH ACTIVITY AGAINST CHAGAS' DISEASE. In the present work was performed a quantitative structure-activity relationship (QSAR) for a set of derivatives of 1,4-quinoxaline N-oxides with antichagasic activity based on reactivity descriptors from the frame conceptual DFT. QSAR models showed a good statistical quality and capacity internal prediction with R 2 > 0.6 and Q 2 > 0.5 respectively. QSAR model suggest that antichagasic activity of the studied compounds depends largely from the reactive behavior of N-oxide group (N-O). Also, reactivity descriptors showed that the N-oxide group is a reactive site in theses derivatives with nucleophilic characteristics. The results QSAR shed light on the understanding of the mechanism of action and design of new drugs based on derivatives of 1,4-di-N-oxides quinoxaline.Keywords: QSAR; Antichagasic; N-oxide group; Nucleophilic. INTRODUCCIONLa enfermedad de Chagas fue descubierta en 1909 por el medico brasileño Carlos Chagas mientras diagnosticaba a una joven paciente de dos años que presentaba parásitos en el torrente sanguíneo.1 Esta enfermedad, producida por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), afecta actualmente entre 6 y 8 millones de personas en el mundo, 2 siendo endémica en América latina. No obstante, su incidencia en el continente europeo y algunos países de Norteamérica ha aumentado en los últimos años debido a los patrones de migración que provocan la diseminación de la enfermedad. 3,4 Aunque el principal modo de transmisión de T. cruzi hacia el ser humano ocurre por contacto con las heces de algunos hematófagos triatominos, 5 existen otros modos de infección asociados a transfusiones sanguíneas, 6 trasplantes de órganos, 7,8 contacto entre madre e hijo durante el parto, 9 y por vía oral. 10Con respecto a las manifestaciones clínicas, existen dos etapas que caracterizan la enfermedad de Chagas. La primera etapa comienza justo después de la infección (fase aguda), y aunque es asintomática, se han reportado casos con síntomas similares a los de una infección febril, dificultando así su correcto diagnóstico. 11La segunda etapa (fase crónica), que puede tardar hasta 15 años en aparecer, se caracteriza por cardiomiopatía dilatada 12,13 y afecciones del tracto digestivo 14 que representan un alto riesgo comprometiendo la vida de los pacientes. Desde el punto de vista farmacológico, el tratamiento actual de la enfermedad de Chagas se basa principalmente en dos fármacos nitro-heterocíclicos llamados Nifurtimox (Nfx) y benznidazol (Bz), descubiertos empíricamente entre 1960 y 1970; mostrando una efectividad en casi el 60% de los casos que son tratados durante la fase aguda. Sin embargo, el uso de Nfx y Bz para el tratamiento de la enfermedad durante la frase crónica es controversial debido a que estos nitro-heterociclos solo son eficaces contra la forma extracelular de T. cruzi que se desarrolla durante la fase aguda. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos fármacos más...

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Quantitative structure–activity relationship (QSAR) studies as strategic approach in drug discovery

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Utility of Drug Discovery in Medicinal and Organic Chemistry.

Utility of Drug Discovery in Medicinal and Organic Chemistry.

Modelado de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) de los Derivados 5-(Nitroheteroaril) -1,3,4-tiadiazol con Actividad Leishmanicida

2D-QSAR ANALYSIS OF DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DI-N-OXIDES WITH ACTIVITY AGAINST CHAGAS' DISEASE

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