Protéger et sévir : p53, métabolisme et suppression tumorale

Pourquoi n’avoir que deux copies du gèneP53?

“…Le gène TP53 est un gène suppresseur de tumeur. Il est muté sur les 2 allèles dans environ 50 % des cancers [4] (➜) ; la quasi-totalité des autres cancers chez l'homme sont associés à une inactivation de l'un des trois autres gènes suppresseurs de tumeurs présents au locus p15 INK4b -p14 ARF -p16 INK4a . Ma question était donc la suivante : pourquoi n'avonsnous pas plus de copies de ces gènes suppresseurs de tumeur, en particulier de TP53, repoussant ainsi l'âge d'apparition de cancers à un âge très avancé ?…”

“…Une des causes principales de cette résistance à l'apparition de tumeurs semble être l'hypersensibilité à l'inhibition de contact observée sur des fibroblastes en culture [16]. L'inhibition de contact, dans les cellules murines et humaines, est déclenchée par l'induction de p27kip1 4 . À l'inverse, une inhibition précoce de contact chez le rat-taupe nu est associée à l'induction de p16 ink4a .…”

Plasticité des cellules cancéreuses et dissémination métastatique

“…Ces structures spécialisées des cellules invasives, sont des régions de réorganisation du cytosquelette d'actine dans lesquelles se concentre une MMP (la MT1-MMP [membrane-type matrix metalloproteinase 1] ou MMP14) essentielle à l'invasion et à la dégradation de la matrice [13]. De façon importante, l'expression des FT-TEM procure aux cellules tumorales une capacité de survie accrue, en particulier en inhibant les voies onco-suppressives dépendantes de p53 et de Rb (retinoblastoma protein) [5,14,15,41] (➜). Cette propriété favorise le développement de la tumeur primaire, et protège les cellules tumorales en cours d'invasion et de dissémination contre les stress associés aux processus d'anoïkie (mort cellulaire consécutive à la perte de contacts cellules-cellules et au détachement de la matrice extracellulaire sous-jacente), d'invasion et de dissémination.…”

Vieillissement

“…En effet, il a été démontré que des altérations au niveau de la bouclet (en anglais, t-loop) et du complexe shelterin, qui protègent les télomères (Encadré 1), déclenchent la cascade de réponses aux dommages de l'ADN (DDR) responsable de l'arrêt irréversible du cycle cellulaire ( Figure 2). Cette cascade implique de très nombreux partenaires dont les principaux sont p53 (un gène suppresseur de tumeur qui possède un grand nombre de fonctions associées à la sénescence, voir plus loin) [54] (➜) et la protéine kinase ATM (ataxia telangiectasia mutated). Ces partenaires participent à l'activation d'inhibiteurs du cycle cellulaire comme la protéine pRB (retinoblastoma pro-1 Les télomères sont constitués de plusieurs kilobases de la séquence double brin répétée TTAGGG, suivie d'une séquence simple brin de nucléotides qui forme une structure particulière en épingle à cheveux dénommée « t-loop » ou boucle-t. La fonction de la boucle-t est de prévénir la reconnaissance de la partie terminale du télomère comme une cassure de l'ADN et, de ce fait, de prévenir l'activation de la cascade cellulaire de réparation de l'ADN.…”